Злокачественные и агрессивные опухоли гипофиза. Причины, клиника, диагностика и лечение.

Содержание

- Общие сведения
- Определение
- Этиология и патогенез
- Клинические варианты (клиническая картина)
- Диагностика и лечение злокачественный опухолей гипофиза
- Заключение

Общие сведения

Макроаденомы — это опухоли с максимальным размером более 10 мм. Они могут быть интраселлярными и экстраселлярными, секретирующими или не-секретирующими, инвазивными, агрессивными, злокачественными или совершенно клинически безобидными; их единственный критерий — это размер >1 см. Опухоли более 4 см в диаметре условно классифицируются как «гигантские».
Инвазивные опухоли определяются своим проникновением (инвазией) в параселлярные области: вверх, по направлению к хиазмe глазных нервов и III желудочку; латерально, в кавернозные синусы, вниз, в сфеноидальный синус или (крайне редко) в заднюю черепную ямку. По определению они могут быть агрессивными или нет, злокачественными или доброкачественными. Их единственный классификационный признак — это инвазивность.

Агрессивные аденомы гипофиза не являются отдельной нозологической единицей, а включают в себя случаи нетипичного клинического поведения образований гипофиза, в первую очередь характеризующееся неконтролируемым ростом опухоли. Крайне важно запомнить, что агрессивность и инвазивность опухоли — это не синонимы. Множество опухолей диагностируются на стадии, когда они инвазивны, т.е. врастают в супраселлярное пространство, III желудочек, кавернозные синусы и/или сфеноидальный синус. Но они там могут оставаться годами без признаков роста и/или отвечать положительно на лекарства или радиационное лечение. Эти опухоли не называются агрессивными. Агрессивность опухоли характеризуется высокой скоростью роста, несмотря на хирургическое, медикаментозное или лучевое лечение. Для определения агрессивного течения опухолей гипофиза клиницисты используют комбинацию таких признаков, как инвазия или неадекватно сдерживаемый на фоне лечения рост, в том числе быстрое локальное рецидивирование после полного или частичного удаления опухоли. Они часто делят гистологические характеристики со злокачественными опухолями.

Злокачественные опухоли гипофиза (карциномы) по определению своему агрессивны, т.е. проявляют необычно быстрый рост, инвазивность и резистентность к терапевтическим вмешательствам. Более того, они могут проявлять гистологические характеристики агрессивных опухолей: высокий Кi-67 индекс, высокий уровень p53, высокое число митозов. Но ни одна из вышеназванных черт не классифицирует их как именно злокачественные. Единственным показателем злокачественности является наличие отдаленных метастазов (кости, печень и т.д.).
Важно знать, что не злокачественные, а иногда даже не агрессивные опухоли могут сопровождаться формированием идентичных опухолей в ЦНС. Это может произойти после транскраниальных операций, когда фрагменты оригинальной селлярной опухоли разносятся спинномозговой жидкостью интракраниально и даже в спинномозговой канал. Там они могут осесть, укорениться и продолжать свой рост.
Мы до сих пор плохо понимаем механизмы, ведущие к злокачественному перерождению гипофизарных аденом в карциномы, и наши классификационные критерии несовершенны. Тем не менее даже в настоящее время мы должны быть максимально точны в оценках этих опухолей — неправильная классификация может направить нас по неправильному лечебному направлению и, соответственно, либо недостаточному, либо неоправданно агрессивному плану лечения.

Определение

Аденомы гипофиза в целом, вне зависимости от гормональной активности, чаще всего являются относительно медленно растущими, и сама по себе опухолевая прогрессия редко является основной проблемой в ведении пациентов. Однако в ряде случаев проблема несдерживаемого роста образования выходит на лидирующие позиции, что обусловлено соседством гипофиза со многими жизненно важными структурами.

В классификации опухолей эндокринных органов Всемирной организации здравоохранения 2004 г. образования гипофиза подразделялись на три субкатегории: типичная аденома, атипичная аденома и карцинома. При этом под атипичными аденомами подразумевались опухоли, имеющие определенные морфологические и иммуногистохимические признаки, наличие которых должно было достоверно прогнозировать атипичное клиническое поведение опухоли. С течением времени выяснилось, что под данные критерии попадает 5–10% образований, и прогностические надежды на них не оправдались. В связи с этим в новой редакции классификации опухолей эндокринных органов от 2017 г. Всемирная организация здравоохранения больше не рекомендует использовать термин «атипичная аденома гипофиза». Вместе с тем сообщается, что последнее время для определения агрессивного течения опухолей гипофиза клиницисты зачастую используют комбинацию таких признаков, как инвазия и быстрый или неадекватно сдерживаемый на фоне лечения рост.

При этом по аналогии с некоторыми другими нейроэндокринными опухолями, например феохромоцитомой, под карциномой, т.е. раком, гипофиза, понимаются только образования, имеющие метастазы (иными словами, без доказанных метастазов даже при инвазии и агрессивном течении мы не можем говорить о карциноме). Единственное профильное общество, опубликовавшее клинические рекомендации по агрессивным аденомам гипофиза, — Европейское общество эндокринологов — поддерживает эту позицию.

Таким образом, агрессивные аденомы гипофиза — это не отдельное самостоятельное заболевание, а различные опухоли, чаще всего крупные, которые нетипично быстро растут, а карциномами же называются опухоли, которые еще и метастазируют, вне зависимости от морфологических характеристик. При этом стоит помнить, что определенные морфологические особенности данные образования все-таки имеют.

Этиология и патогенез

Распространенность агрессивных аденом и карцином гипофиза плохо изучена. С одной стороны, это может быть связано с отсутствием четких диагностических критериев агрессивных аденом, а с другой стороны, и с отсутствием специфических регистров, учитывающих необходимые параметры. Популяционная превалентность агрессивных аденом и карцином вообще неизвестна, но отдельные центры сообщают, что в их наблюдениях карциномы гипофиза составляют 0,1–0,4% всех образований гипофиза, а агрессивные опухоли составляют 0,5% всех аденом.

На текущий момент достоверно неизвестно, что становится причиной агрессивного поведения опухолей. С течением времени все больше данных указывают на то, что с этим связаны определенные генетические изменения, которые включают хромосомные аномалии, различные зародышевые и соматические мутации, изменения в транскрипционных и ростовых факторах, маркерах старения. Существуют две основные модели «приобретения агрессивности» — последовательная трансформация в ходе опухолевого развития и de novo туморогенез, когда опухоль сразу же развивается агрессивной. Некоторые исследования показали, что более агрессивное течение опухолей гипофиза отмечается при генетических синдромах, ассоциированных с наличием новообразований данной локализации.

Как отмечалось ранее, опухоль с любой гормональной активностью может вести себя агрессивно, однако для некоторых типов образований это более характерно. К ним относятся: редкогранулированные соматотропиномы, макропролактиномы у мужчин, «молчащие» кортикотропиномы, плюригормональные Pit1-позитивные аденомы, аденомы из клеток Крука. Часть экспертов отмечают агрессивное течение опухолей и даже развитие карцином при синдроме Нельсона. В большинстве агрессивных аденом гипофиза отмечаются морфологические и иммуногистохимические маркеры, которые ранее использовались для определения атипичных аденом, это индекс метки Ki-67 более 3%, позитивная экспрессия p53 и количество митозов более двух. Метастазирование при карциномах гипофиза происходит как со спинномозговой жидкостью, так выявляются и системные метастазы.

Клинические варианты (клиническая картина)

Клиническая картина при агрессивных аденомах гипофиза достаточно гетерогенна. Большой вклад в нее вносит симптоматика, связанная с гормональной активностью образования и наличием гипопитуитаризма, описанных в соответствующих разделах. В то же время часть клинической картины может быть связана непосредственно с опухолевым ростом и зависит от распространения опухоли и/или формирования метастазов.

Сдавливая черепно-мозговые нервы, проходящие в селлярной области, макроаденомы (включая инвазивные, агрессивные и злокачественные), аденомы гипофиза вызывают различные выпадения полей зрения, диплопию, нарушение отведения, опускания глаз, мидриаз, птоз, онемение и парестезию в верхних двух третях лица. При крупных размерах образования может произойти деструкция близлежащих отделов головного мозга — гипоталамуса, лобной, височной долей, что может привести к повышенной сонливости, гиперфагии, обструктивной гидроцефалии, судорогам, несахарному диабету и многим другим, в том числе фатальным, последствиям. Об агрессивном течении опухоли гипофиза рекомендовано судить при наличии следующих признаков: инвазивный рост образования и нетипично быстрый или неадекватно сдерживаемый относительно проводимого лечения рост образования. Об инвазивности роста можно судить либо по результатам визуализирующих методик, либо по интраоперационным признакам. Разработаны специальные шкалы, направленные на оценку степени инвазии по МРТ, — Knosp и Hardy (рис. 1), для оценки используются снимки во фронтальной проекции. По шкале Hardy (А) инвазивные опухоли относятся к III степени (очаговая деструкция костей) и IV степени (диффузная деструкция костей), по шкале Knosp (B) — степень III (распространяется дальше внутренней сонной артерии), степень IV (окружает артерию со всех сторон).

Рис 1. Классификации Hardy (A) и Knosp (B) для оценки распространения образований селлярной области

Классификация Hardy оценивает степень деструкции костных структур турецкого седла, степень супраселлярного распространения, симметричность. Опухоли делятся на неинвазивные (Grade 0 — размеры и форма седла не изменены, Grade I — седло деформировано, но имеет нормальный размер, Grade II — седло увеличено в размерах) и инвазивные (Grade III — костные структуры турецкого седло разрушены локально, Grade IV — турецкое седло разрушено тотально).

Классификация Knosp оценивает отношение опухоли к кавернозным синусам, Grade 0 — синусы не вовлечены, Grade 1 — опухоль доходит до внутренней сонной артерий, но не пересекает линию, проведенную через центры ее сегментов, Grade 2 — опухоль дошла до латеральной границы внутренней сонной артерии, Grade 3 — опухоль пересекает латеральную границу внутренней сонной артерии, Grade 4 — опухоль окружает внутреннюю сонную артерию со всех сторон.

К сожалению, критериев понятия «нетипично быстрый или неадекватно сдерживаемый лечению рост образования» не разработано. Решение об этом принимает клиницист в каждой конкретной клинической ситуации, для чего, безусловно, нужно иметь внушительный клинический опыт в ведении пациентов с опухолями гипофиза.

Помимо оценки роста опухоли, все пациенты с агрессивным течением образований гипофиза должны быть подвергнуты стандартному при аденомах гипофиза обследованию, направленному на выявление гормональной активности, гипопитуитаризма и зрительных нарушений, которое стоит повторять не реже нескольких раз в год. В случае наличия ассоциированных состояний, а также специфического семейного и личного анамнеза необходимо рассмотреть вопрос о генетическом исследовании, объем которого определяется конкретной клинической ситуацией. В случае проведенного хирургического лечения послеоперационный материал должен быть подвергнут экспертному морфологическому исследованию, включающему иммуногистохимическую окраску как минимум на гипофизарные гормоны и метку Ki-67, результаты которого дадут дополнительную информацию относительно риска прогрессирования опухоли. Кроме того, следует рассмотреть окраску на соматостатиновые и дофаминовые рецепторы 2-го типа, что косвенно позволит спрогнозировать эффективность стандартной терапии, а при индексе метки Ki-67 более 3% — исследование на p53 и количество митозов. Поиск маркера, в первую очередь морфологического, достоверно предсказывающего агрессивное течение опухолей гипофиза, ведется на протяжении многих лет. Эту задачу смело можно отнести к одной из приоритетнейших во всей области нейроэндокринологии. Различные ростовые факторы, семейства сигнальных протеинов, ферменты рассматривались на эту роль, однако до текущего момента однозначных данных получено не было, и множественные исследования продолжаются.
На мысль о наличии метастазов клинициста могут навести дискордантные данные размеров образования гипофиза и лабораторных результатов, а также локальная симптоматика. Первая ситуация чаще всего возникает после хирургического лечения, когда опухоль гипофиза тотально или субтотально удалена, а лабораторные данные, т.е. уровни гормонов, остаются на высоком уровне. Относительно же симптоматики, как упоминалось выше, она может быть крайне разнообразной, но чаще всего этого неврологические признаки, вызванные красниоспинальными метастазами. Диагностический поиск в этих ситуациях заключается в различных визуализирующих методах — МРТ, КТ, сцинтиграфия, ПЭТ-КТ, УЗИ, нередко для верификации образования прибегают к выполнению биопсии. При карциномах клиническая картина меняется в зависимости от локализации метастазов, при этом краниоспинальные метастазы составляют, по данным Yoo et al., 58%, системные — 32%, комбинация тех и других — 8% случаев. Обычные локализации метастазов — мозг 43%, позвоночник 38%, печень 14%, шейные лимфоузлы 11% и кости 10%. В ЦНС метастазы обнаруживают в коре, мозжечке и мостомозжечковом углу, метастазы в твердую мозговую оболочку могут ошибочно быть расценены как менингиомы. Казуистически редки метастазы в орбиту, носоглотку, поджелудочную железу почки, кожу и яичники, при этом подтип карциномы влияет на распределение метастазов — пролактиномы чаще, в сравнении с кортикотропиномами (71% vs. 57%), дают системные метастазы, и пролактокарциномы быстрее выявляют (4,7 vs 9,5 лет). Единственное разумное объяснение этой статистике то, что кортикотропиномы — карциномы, вероятно, продуцируют немного АКТГ — сама по себе продолжительность жизни при кортикотропиноме невелика, или же эта статистика базируется на слишком редких наблюдениях, включая в основном случаи карцином при синдроме Нельсона. Кости — наиболее частые дистантные метастазы при пролактокарциномах, печень — при карциноме из кортикотрофов.

Диагностика и лечение злокачественный опухолей гипофиза

Вопросы ведения пациентов с агрессивными аденомами и карциномами гипофиза регламентированы упомянутыми выше клиническими рекомендациями Европейского общества эндокринологов от 2018 г., которые получили широкое признание среди клиницистов.

Агрессивные аденомы гипофиза чаще всего являются макроаденомами с признаками инвазивности, а диагноз можно установить только по результатам динамического наблюдения, получив данные о скорости роста образования, в оценке которой в связи с отсутствием четких критериев опыт клинициста играет крайне важную роль. В случае констатации агрессивного течения пациент должен быть подвергнут исчерпывающему обследованию, которое, помимо стандартных параметров, должно включать иммуногистохимическое исследование опухолевых образцов при их наличии.

Ведением пациентов с агрессивными аденомами гипофиза должна заниматься мультидисциплинарная команда, включающая эндокринолога, нейрохирурга, радиолога и онколога. В большинстве случаев лечение включает оперативное вмешательство, стандартную медикаментозную терапию, радиохирургию, а иногда и химиотерапевтические агенты.

Хирургическое вмешательство занимает важную часть в лечении агрессивных аденом гипофиза. Определяя показания к операции, важно соотносить возможные пользу и риск, учитывая расположение рядом с гипофизом жизненно важных структур. При этом в случае очевидной невозможности тотального или субтотального удаления образования хирургическое вмешательство в ряде ситуаций бывает необходимым для устранения компрессии близлежащих структур. Кроме того, частичное удаление опухоли может привести к увеличению чувствительности к медикаментозной терапии. Часто больные подвергаются неоднократным хирургическим вмешательствам в процессе лечения. Успех операции в наибольшей степени определяют размеры и инвазивность опухоли, опыт хирурга, кроме того, большую роль играют такие факторы, как варианты доступов, методы визуализации, интраоперационная томография и др..

Лучевая терапия важна для долгосрочного контроля опухолевого роста. Так или иначе она рассматривается при продолженном росте образования после хирургического лечения гормонально неактивных аденом и после хирургического и медикаментозного лечения гормонально активных аденом, т.е. во всех случаях агрессивных аденом гипофиза, а также при наличии морфологических признаков атипии. При принятии решения о необходимости лучевой терапии следует помнить о таких распространенных отсроченных побочных эффектах, как гипопитуитаризм и развитие вторичных опухолей, что в случае агрессивных аденом гипофиза, учитывая угрожающую скорость роста, редко является препятствием для ее проведения. Определение вида лучевой терапии, зоны и дозы облучения проводится радиохирургом и зависит от таких факторов, как размер образования, расстояние от жизненно важных структур, форма опухоли, наличие перифокальной инфильтрации и многих других. Комбинация с химиотерапией и предшествующая резекция части опухоли для уменьшения зоны облучения могут повысить эффективность лучевой терапии. Эффект от лучевой терапии может развиваться в течение нескольких лет и быть не всегда очевидным, так как в ряде случаев заключается не в уменьшении размера образования, а в отсутствии или замедлении его роста.

Основным принципом медикаментозного лечения агрессивных аденом гипофиза является использование максимально переносимых доз лекарственных средств, которые нередко превышают дозировки, указанные в соответствующих инструкциях к препаратам. Каберголин оказывает выраженное антипролиферативное действие при пролактиномах. При других типах аденом оно может проявляться, особенно в случаях смешанных опухолей, продуцирующих пролактин в дополнение к основному гормону, хотя и значительно менее выражено в случаях соматотропином и кортикотропином. Иммуногистохимическая оценка экспрессии дофаминовых рецепторов второго типа в опухолевых клетках дает дополнительную информацию при прогнозировании эффективности каберголина. Аналоги соматостатина оказывают антипролиферативное действие при соматропиномах, кортикотропиномах и тиреотропиномах, при этом при соматропиномах эффективны оба поколения препаратов, при кортикотропиномах — второе поколение, при тиреотропиномах — первое. Это объясняется особенностью рецепторного аппарата опухолей и тропностью лекарственных средств к различным типам соматостатиновых рецепторов (SSTR-2 — октреотид и ланреотид, SSTR-5 — пасиреотид). При этом в целом данное лечение гораздо реже приводит к значимому уменьшению объема опухоли, если сравнивать с эффектом того же каберголина при пролактиномах, в случае которых нередко наблюдается полное исчезновение образований. Аналоги соматостатина чаще всего если и приводят к уменьшению размеров опухоли, то это происходит нa 25–50%, a случаи полного исчезновения казуистически достаточно редки. Пэгвисомант — антагонист рецепторов соматотропного гормона может использоваться только у больных с соматотропиномами. У них oн снижает уровни ИФР-1 и улучшает клиническую картину, но ни в коем случае не в состоянии замедлить или блокировать рост опухоли. Попытка применения его с этой целью в данном случае полностью неоправдана. Greenman и др. показали, что применение агонистов допамина у больных с нефункционирующими опухолями гипофиза может быть эффективно: при наблюдении до почти 16 лет рост опухоли в контрольной группе был обнаружен в 53%, а сморщивание в 0%. В группе же больных на допаминергиках после декомпрессии опухоли прогрессия роста была видна в 13%, а сморщивание в 38%.

При отсутствии сдерживания опухолевого роста на фоне стандартной медикаментозной терапии, лучевого и хирургического лечения рассматривается вопрос о химиотерапии. Темозоломид — химиотерапевтический агент, наиболее часто используемый при лечении агрессивных аденом и карцином гипофиза. Темозоломид нарушает структуру и синтез ДНК, тем самым приводя к апоптозу и гибели клеток. Несмотря на противоречивые результаты долгосрочной эффективности, этот препарат является терапией первой линии химиотерапевтического лечения при агрессивных аденомах гипофиза. Темозоломид принимается перорально курсами, оценка эффективности проводится через три месяца лечения с помощью визуализирующих методов. При наличии положительной динамики лечение должно быть продолжено минимум еще на три месяца, а при необходимости и больше. Наиболее распространенными побочными явлениями являются миелосупрессия, тошнота и рвота, в связи с чем препарат принимается вместе с противорвотными средствами, на фоне лечения контролируется общий анализ крови. Существует способ спрогнозировать эффективность темозоломида — иммуногистохимическое исследование опухолевого образца на фермент O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу (MGMT). Это восстанавливающий ДНК фермент, действие которого обратно действию темозоломида. Соответственно, чем ниже экспрессия MGMT, тем выше вероятность эффективности темозоломида. Для повышения эффективности лечения или в случае быстрого роста образования возможно одновременное проведение лучевой терапии совместно с началом химиотерапии.

Многие другие цитотоксические препараты самостоятельно или в комбинации использовались при агрессивном течении аденом гипофиза, в большинстве своем их эффективность описана в единичных наблюдениях, что не позволяет широко использовать их в клинической практике, однако делает возможным применение в случае неэффективности иных терапевтических опций. Перспективным направлением в лечении агрессивных образований гипофиза является пептидная рецепторная радионуклидная терапия, однако описанные случаи ее применения также являются единичными. Лечение метастазов зависит от их типа, локализации и размера и в каждом случае определяется индивидуально.

Прогноз при агрессивном течении аденом гипофиза хуже по сравнению с классическим течением аденом аналогичной гормональной активности и зависит от многих факторов. Наблюдение больных, как и при большей части нейроэндокринных заболеваний, следует вести пожизненно с более частым периодом динамического обследования. Крайне редко агрессивная опухоль гипофиза становится основной причиной инвалидизации и смерти больного.

Заключение

Агрессивное течение аденом гипофиза — это редкие ситуации, в которых проблема неконтролируемого опухолевого роста выходит на равные с гормональной активностью или даже лидирующие позиции. Отсутствие достаточной доказательной базы, продиктованное редкостью патологии и нечеткими диагностическими критериями, делает большую часть вопросов, встающих перед клиницистами в этих ситуациях, не имеющими однозначного ответа. В связи с этим мультидисциплинарная команда, обладающая достаточным опытом, должна участвовать в лечении пациентов с агрессивными образованиями гипофиза и совместно принимать клинические решения. Комбинация всех доступных терапевтических опций, включающих химиотерапию, является одним из немногих возможных вариантов ведения данных больных, а результаты дополнительных методов обследования могут дать необходимую информацию для рационализации терапии.