Саркопения. Общие сведения, причины саркопении. Немощность. Первичная и вторичная саркопения. Влияние гормонов на мышечную ткань.

Содержание

Общие сведения
Первичная и вторичная саркопения
Влияние гормонов на мышечную ткань

Общие сведения

Саркопения (от греч. sarx - тело, плоть, penia - снижение) - впервые термин на уровне руководства определен в 2010 г. В 2018 г. руководство по диагностике и лечению саркопении пересмотрено, а определение «саркопения» расширено: это синдром, характеризующийся прогрессирующей генерализованной потерей массы, силы и выносливости скелетной мускулатуры, связанный с процессами старения, что ведет к увеличению риска неблагоприятных исходов, таких как физическая нетрудоспособность, низкое качество жизни, инвалидизация и смерть. Термин «сила» стал во многом определяющим в новом понятии, так как для саркопении характерны постепенное снижение анаболических процессов и повышение катаболических наряду с понижением способности к регенерации мышц. Снижение мышечной силы и мощности доминирует над скоростью изменения массы мышцы (EWGSOP2 - European Working Group on Sarcopenia in Older People 2).

Кахексия (от греч. cac - плохой + hexis - состояние), наиболее полное определение дано рабочей группой в декабре 2008 г. в Вашингтоне (Evans W.J., 2008), - это синдром, обусловленный наличием тяжелого заболевания и характеризующийся уменьшением мышечной массы с или без сопутствующего уменьшения жировой ткани. Некоторые авторы вводят в определение фактор скорости развития синдрома, чаще всего предлагается временной интервал, равный 6 мес. Ведущий симптом - потеря массы тела, возникшая на фоне тяжелого заболевания (поправка на наличие и динамику отеков обязательна). Таким образом, кахексия - самостоятельный синдром, отличный от синдрома потери мышечной массы, обусловленной старением организма. Выраженная анорексия, повышенный катаболизмом белков мышц, высокий уровень системного воспаления типичны для синдрома кахексии. Хотя это определение и не проходило проверку в больших эпидемиологических исследованиях, оно представляется наиболее приемлемым в клинических условиях.

Первичная саркопения - это возраст-ассоциированная саркопения. Нет других причин для ее развития.

Вторичная саркопения обусловлена:
1) стилем жизни - сниженная физическая активность, сидячий образ жизни, постельный режим, невесомость;
2) характером питания - неадекватно низкое потребление калорий и белка, иные причины, приводящие к мальабсорбции, прием препаратов, вызывающих анорексию;
3) хроническими, долго протекающими заболеваниями, - хронические болезни сердца, легких, печени, почек, мозга, онкологические заболевания, эндокринные болезни.

Следовательно, у больных кахексией всегда имеется вторичная саркопения, но не у всех пациентов с саркопенией можно диагностировать синдром кахексии.

Немощность (frailty) (син.: хрупкость, дряхлость, старческая астения). Классическое определение дано в 2001 г. L.P. Fried В последующем в определение вносились некоторые дополнения, не изменившие сути, - это синдром, развивающийся в старших возрастных группах, проявляющийся снижением резервов и интенсивности физиологических функций всех систем организма (их угасание) ниже необходимого для поддержания прежнего уровня ежедневных потребностей и способности адекватного реагирования на стрессорные факторы. Клинический манифест синдрома включает в себя как минимум пять фенотипических проявлений: низкую физическую активность, снижение скорости ходьбы, умеренное снижение массы тела, слабость, потерю способности развивать силу и мощность мышц мышечного напряжения на прежнем уровне и приводит к росту риска госпитализаций и смертности. В начале процесса могут присутствовать один-два критерия, но их наличие должно рассматриваться как самостоятельный ФР скорого развития полноценного синдрома. Легко видеть, что у многих пациентов старших возрастных групп имеются признаки саркопении.
Описанные симптомы не имеют четкого разграничения, что затрудняет их полноценное использование в реальной практике и клинических исследованиях. В нашей клинике традиционно используется более общее понятие - «дефицит функции скелетной мускулатуры». Дефицит функционального статуса мышц может развиться не только у пожилых, но и у молодых, в любом возрасте при наличии хронических заболеваний, таких как сахарный диабет (СД), ХБП, ХОБЛ, ХСН, онкологического процесса, голодания и т.д. Этот термин, как нам кажется, позволяет отражать в ходе интерпретации пациента не только нарушения его моторной функции, но и вклад мышц в метаболические процессы, то есть оценивать мышечную систему как самостоятельный орган.

Распространенность саркопении. Дать точный ответ на этот вопрос не представляется возможным, так как ответ зависит от используемого метода в оценке этого состояния. В метаанализе G. Shafiee 2017 г. изучалась распространенность саркопении у здоровых пожилых людей старше 60 лет. В метаанализ включены 35 эпидемиологических исследований и 58 404 пациента. В оценке пациентов использовались дефиниции European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP), International Working Group on Sarcopenia(IWGS) и Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS). Распространенность саркопении составила 10% (95% CI: 8-12%) среди мужчин и 10% (95% CI: 8-13%) среди женщин. Результаты анализа распространенности саркопении в азиатской и неазиатской популяциях на основании результатов измерения мышечной массы биоимпедансным методом отличались от результатов, полученных при оценке распространенности по данным неинструментальных методов. Оказалось, что саркопения встречается у 10% в азиатской популяции и 19% неазиатской популяции у мужчин, среди женщин - у 11% в азиатской популяции и 20% в неазиатской популяции.
Данные систематического обзора Ana Isabel Rodríguez-Rejón 2019 г. основаны на результатах поисков в шести электронных базах (Medline via PubMed, Web of Science, Scopus, CINAHL, LILACS, Cochrane). Анализировались исследования, включавшие пациентов старше 60 лет (мужчины и женщины), проживающих в домах престарелых и учреждениях по уходу. Оказалось, что саркопения встречалась в 17,7 и 73,3% в домах престарелых и 22 и 87% в учреждениях по уходу соответственно у мужчин и у женщин.

Первичная и вторичная саркопения

В клинической практике принято различать возраст-ассоциированную (первичную) саркопению и вторичную саркопению. Врач склоняется к диагнозу «возраст-ассоциированная саркопения» только в том случае, когда по результатам обследования пациента он может исключить любую иную причину развития синдрома саркопении, кроме естественного старения. Наличие коморбидных заболеваний, длительно протекающих хронических заболеваний (ХОБЛ, ХСН, ХБП, СД, онкологическое заболевание, цирроз печени и т.д.), мальабсорбция, недостаточность белка в рационе пациента, длительная гиподинамия позволяют исключить первичную саркопению и склониться к диагнозу «вторичная саркопения».

Вторичная саркопения должна восприниматься интернистом как самостоятельный независимый фактор прогноза течения и исхода болезни. В крупном систематическом обзоре и метаанализе S.S. Shachar (2016), основанном на анализе 38 контролируемых клинических исследований (7843 пациента с солидными новообразованиями), оценивалась прогностическая роль саркопении. Оказалось, что снижение мышечной массы приводило к росту риска смертности (HR=1,44, 95% CI 1,32-1,56, p <0,001) вне зависимости от типа опухоли и стадии болезни. Риск прогрессии онкологического заболевания возрастал у пациентов с саркопенией (HR=1,93, 95% CI 1,38-2,70, p <0,001). Не менее значима прогностическая роль потери мышечной массы у реанимационных пациентов. В исследовании Z.A. Puthucheary (2013), выполненном на пациентах, госпитализированных в отделение реанимации (средний возраст 54,7 года); APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II составил 23,5 балла). У пациентов оценивалась в том числе и площадь поперечного сечения мышц бедра. Установлено, что на 7-й день у всех пациентов этот показатель уменьшился, но у лиц с полиорганной патологией - в 5 раз больше, чем у лиц с патологией одного органа (15,7% 95% CI -19,1 - 12,4 vs 3,0% 95% CI -10,5 - 4,6%; p <0,01).

Таким образом, снижение мышечной массы за короткий или длительный временной интервал всегда должно рассматриваться как фактор негативного прогноза. В клинической практике снижение мышечной массы практически всегда сочетается с изменениями во втором компоненте ТМТ - костной ткани или изменениями в объеме жировой ткани. В первом случае клиническое состояние обозначается как остеосаркопения, а во втором как саркопеническое ожирение. Частота встречаемости остеосаркопении была изучена в клиническом исследовании SARCOS. У пожилых мужчин и женщин старше 65 лет остеопороз был выявлен у 68% женщин с диагностированной саркопенией (для сравнения: только у 20,7% женщин с установленным остеопорозом была выявлена саркопения). 44,7% пожилых мужчин с саркопенией имели остеопороз (для сравнения: у 42,9% мужчин с установленным остеопорозом была выявлена саркопения). Таким образом, сочетание саркопении и остеопороза - довольно частая клиническая ситуация. Такая комбинация увеличивает риски костных переломов и риски длительных маломобильных периодов. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) за период с 1999 по 2002 г. провела анализ взаимосвязи малой мобильности и смертности у лиц старше 50-летнего возраста, оказалось, что наличие малой мобильности повышает риск смерти более чем в 3 раза в возрастной группе 50-69 лет (HR=3,63; 95% CI 2,69, 4,90).

В исследовании (Lee I., 2016) анализировали риск развития нарушения минерализации бедренной кости у пожилых женщин. Установлено, что наличие саркопении повышает риск развития остеопороза (OR=4,823; 95% CI 1,059-21,965), причем на риск влияет интенсивность ежедневной физической нагрузки. При неинтенсивной нагрузке риск развития остеопороза у больных саркопенией возрастает (OR=5,478; 95% CI 1,666-18,014; p <0,005). Комбинация саркопении и остеопороза достоверно увеличивает риск развития старческой немощности. В проспективном четырехлетнем клиническом исследовании ROAD study (1083 пациента старше 60 лет) старческая немощность развилась у 5,6%, причем существенно чаще - у женщин. Ежегодный рост старческой немощности составил 0,8%/год у мужчин и 1,3%/год у женщин. Наличие остеопороза увеличивало риск развития старческой немощи в 3 раза (OR=3,07; 95% CI 1,26-7,36; p=0,012). Комбинация саркопения + остеопороз увеличивала этот риск в 5 раз (OR=5,8). В развитии комбинации саркопения + остеопороз существенный вклад вносит характер питания пациентов. В исследовании Silva TRD (2019) анализировалось влияние средиземноморской диеты на плотность костной ткани у женщин в постменопаузе (45-65 лет), проживающих постоянно не в средиземноморской зоне. У исследуемых измерялись индекс аппендикулярной мышечной массы и плотность костной ткани в группах высокой и низкой приверженности средиземноморской диете. По результатам исследования установлено, что у женщин с высокой приверженностью к диете уровень индекса аппендикулярной мышечной массы и плотности костной ткани был достоверно выше, чем в группе с низкой приверженностью (6,6±0,8 vs 6,3±0,7 кг/м2; p=0,039 и 1,076±0,149 vs 0,997±0,143 г/ см2; p=0,007 соответственно). Влияние количества употребляемого протеина на риск костных переломов изучен в The Framingham Osteoporosis Study. 946 пациентов (средний возраст 75 лет, средний уровень потребления протеина 68 г/сут) были распределены по квартилям в зависимости от суточного потребления белка. Сравнение рисков развития переломов у пациентов, включенных и высший, 4-й квартиль, с рисками переломов у пациентов, включенных в низший, 1-й квартиль, дало следующие результаты: риски переломов снижались и 4-й квартиль соответственно на 30, 44, и 37% (Q2 HR=0,70, Q3 HR=0,56, Q4 HR=0,63; p ≥0,044).

Существенное влияние на развитие саркопении и остеопороза оказал уровень витамина D в плазме крови. Анализ предикторов (проанализировано 152 предиктора, 29 статистических моделей) летального исхода (3 и 5-летняя выживаемость у пожилых пациентов; популяция пожилых мужчин-бельгийцев (n=264), находившихся под наблюдением с 1997 г.) показал, что два предиктора - уровень 25-гидроксивитамин D в плазме крови и минеральная плотность бедренной кости оказались наиболее значимыми предикторами смертности. Саркопения, верифицированная у этих больных, по уровню ТМТ самостоятельно коррелировала со смертностью. Таким образом, комбинация двух факторов, а именно саркопении и остеопороза, обладала самой высокой предсказательной ценностью в оценке риска развития летального исхода у пожилых пациентов, а фенотип больных «остеосаркопения» прогностически одним из самых неблагоприятных.
В программе профилактики остеопороза у пожилых определенная роль отводится количеству потребляемого Ca+2 (в настоящее время рекомендованные дозы составляют от 1 до 1,5 г/сут (Argentine guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of osteoporosis, 2015) и объему ежедневной физической нагрузки. Роль физической нагрузки анализировалась в 16-летнем исследовании женщин (Erlangen Fitness and Osteoporosis Prevention Study (EFOPS)) начиная с этапа ранней менопаузы. В исследовании оценивали изменение в минеральной плотности костной ткани под влиянием физических нагрузок (контроль-группа женщин без физических нагрузок). Сравнения минеральной плотности костной ткани в двух группах через 4, 8 и 16 лет показали достоверное различие этого параметра. Через 4 года различие в плотности костной ткани составило 2,4% 95% CI 1,0-3,8%; через 8 лет - 3,1% CI 1,6-4,7%; через 16 лет - 4,5% CI 2,5-6,6%).
Фенотип «саркопеническое ожирение» подробно разобран в главе «Внутримышечное накопление жира (саркоплазматическое ожирение)». К числу наиболее неблагоприятных в прогностическом плане относится сочетание у одного пациента двух фенотипов - саркоплазматического ожирения и остеосаркопении. В ряде работ такое состояние обозначают термином «остеосаркопеническое ожирение».

В рекомендациях EWGSOP2 дополнительно к приведенным выше фенотипам рекомендовано выделять острую, длительностью до 6 мес, и хроническую, более 6 мес, саркопению. Первый вариант - острая саркопения - обычно связана с острым заболеванием или травмой и является обратимым состоянием. Хроническая саркопения типична для воспалительных заболеваний и оказывает существенное негативное влияние на прогноз. Предполагается, что внедрение в повседневную практику понятий острой и хронической саркопении позволит повысить настороженность терапевтов, побудит интерниста проводить скрининг на предмет выявления саркопении и сделает актуальным обсуждение вопроса о начале лечения саркопении в максимально ранние сроки.

Влияние гормонов на мышечную ткань

Начиная с 60-летнего возраста начинает ослабевать действие гормонов, влияющих на величину мышечной массы: тестостерона, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), механического фактора роста (MGF), половых гормонов. В настоящее время влияние сниженного уровня активности этих гормонов рассматривается как звено в патогенезе развития саркопении.

Гормон роста (соматотропин) усиливает синтез белка в мышечной ткани, подавляет его распад, уменьшает отложение жира в подкожном пространстве, что приводит к увеличению соотношения мышечная ткань/жировая ткань. Влияя на углеводный обмен, соматотропин приводит к повышению уровня глюкозы крови (антагонист инсулина). Следовательно, действие гормона приведет к росту объема мышечной массы (усиление синтеза белка) и силы сокращения мышц (повышение уровня глюкозы и ее захвата мышечной клеткой). Эти действия осуществляются через IGF-1 (синтезируется в печени под действием соматотропина). Увеличение объема мышечной ткани происходит благодаря стимуляции IGF-1 процесса пролиферации сателлитных клеток и усиления синтеза мышечного белка, ингибирования протеолиза. Интересно, что наибольшая концентрация гормона в плазме крови достигается до рождения на 5-м месяце внутриутробного развития, после рождения концентрация снижается на порядки. Минимальная концентрация гормона в крови отмечается у пожилых. Анаболический эффект соматотропина (усиление синтеза белка) проявляется в синергизме с другими гомонами, такими как инсулин, половые гормоны, гормоны щитовидной железы. Анализ уровня гормона роста, тестостерона, IGF-1, MGF у 3276 пожилых пациентов с саркопенией и без нее (Bian A., 2020) выявил следующие различия в уровнях: уровень гормона роста в группе саркопении 9,18±2,36 vs 12,20±3,93 нг/мл в группе без саркопении; уровень IGF-1 98,53±28,45 в группе саркопении vs 136,41±48,95 нг/мл в группе без саркопении; уровень тестостерона 2,20±0,77 в группе саркопении vs 3,14±1,23 нг/мл в группе без саркопении; уровень MGF 210,84±67,01 в группе саркопении vs 392,98±226,34 пг/мл в группе без саркопении. P <0,001 для всех групп. Значимое снижение уровня гормона роста в крови у пожилых, страдающих саркопенией, приводит к такому же выраженному снижению синтеза инсулиноподобного фактора роста 1, регулирующего синтез белка, в том числе и в мышечной ткани.
Снижение уровня гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 проявляется потерей ТМТ и увеличением массы жировой ткани, то есть прогрессией саркопении. Попытки (первые попытки выполнены более 30 лет назад) восполнить возраст-ассоциированный дефицит гормона роста инъекционным введением гормона и тем самым повлиять на скорость развития саркопении не привели к клиническому успеху, хотя у пациентов на фоне 6-месячного лечения и отмечались рост ТМТ (но не мышечной силы) и уменьшение процентного содержания жира, но количество побочных эффектов, таких как туннельный синдром, гинекомастия, гипергликемия, ортостатическая гипотензия, артралгия, миалгия, было неприемлемо высоким, что привело к очень серьезному проценту выбывших из исследований - 40 vs 10% в группе плацебо. Внутривенное введение IGF-1 повлияло на скорость посттравматического восстановления функции мышц. Комбинация гормона роста и IGF-1 привела к росту как мышечной массы, так и мышечной силы у женщин после перелома шейки бедра. По данным систематического обзора и метаанализа, в настоящее время не рекомендовано применение гормона роста или комбинации гормон роста + IGF-1 с целью коррекции саркопении у пожилых. В проводимых в настоящее время клинических исследованиях отмечаются клиническая эффективность агонистов рецепторов гормона роста и рилизинг гормона роста.

Тестостерон. Синтез гормона осуществляется в нескольких органах: в семенниках у мужчин (из холестерина клетками Лейдига); яичниками у женщин (в малых количествах); корой надпочечников (у мужчин и у женщин). Молекула тестостерона подвергается воздействию 5α-редуктазы и переходит в активную форму дигидротестостерон, способную связаться с андрогенным рецептором. Начиная с 30-летнего возраста ежегодно уровень гормона в крови снижается на 1%. Низким считается уровень <200-300 ng/dL. Помимо основного - полового - влияния (развитие мужских половых органов, вторичных половых признаков, регуляция сперматогенеза и полового поведения), гормон оказывает влияние на мышечную ткань. Низкий уровень гормона приводит к снижению объема ТМТ, снижению мышечной силы и росту уровня жировой ткани. Внутривенное введение тестостерона в эксперименте приводило к пролиферации сателлитных клеток, снижению апоптоза, ингибированию действия миостатина, что реализовывалось в увеличении мышечной массы и мышечной силы. Тестостерон в высоких и низких концентрациях увеличивал мышечные волокна 1-го типа, волокна 2-го типа увеличивали свой размер только на фоне высоких концентраций гормона. У человека, напротив, наиболее эффективным было внутримышечное введение препарата в дозах, превышающих физиологические уровни. Введение любых доз сопровождалось побочными эффектами: ростом гематокрита (эритроцитоз), увеличением объема простаты. В некоторых исследованиях отмечен рост сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что прием тестостерона оказывает влияние на стабильность бляшки, увеличивает вероятность тромбообразования и ретенцию натрия и воды в почках. Этот комплекс может оказать негативное влияние на конкретного пациента, повысив риск развития сердечно сосудистых осложнений. В настоящее время наше суждение по этому вопросу сформировано на основании серии метаанализов. Следует признать, что существуют метаанализы как подтверждающие негативное влияние терапии тестостероном на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, так и опровергающие это влияние (Gagliano-Jucá T., 2018). До получения однозначных результатов в специально спланированном исследовании следует каждый раз обсуждать риски с пациентом. Кроме этого, нельзя не учесть, что выполненные исследования малочисленны, используют различные дозы гормона и различаются по продолжительности, что затрудняет объективную оценку клинического эффекта и безопасности лечения. В исследовании P.J. Snyder (2016) 790 мужчин старше 65 лет с исходно низким уровнем тестостерона (<275 ng/dl) получали тестостерон в геле (контрольная группа получала плацебо) в течение 1 года. В рамках этого исследования в трех когортах проверяли влияние тестостерона на сексуальную активность, физическую активность и выживаемость. Результаты исследования позволили отметить, что сексуальная активность возросла, не было отмечено влияния препарата на увеличение дистанции 6-минутного теста, не зарегистрировано влияние на выживаемость пациентов. В другом плацебоконтролируемом исследовании (Storer T.W., 2017) трехлетнее применение гелевой формы тестостерона (7,5 г 1% тестостерона) у пожилых мужчин старше 60 лет с исходным уровнем гормона от 100 до 400 ng/dL. В исследовании оценивались следующие параметры: подъем по лестнице, сила, развиваемая мышцами голени, сила, развиваемая мышцами грудного пресса, и величина ТМТ исходно, через 6, 18, 36 мес. Длительный прием гормона привел к достоверному увеличению показателей подъема по лестнице и силе, развиваемой грудным прессом (16,3 N; 95% CI, 5,5-27,1; P <0,001). Тощая масса тела возросла достоверно больше в группе лечения тестостероном. В систематическом обзоре и метаанализе (Skinner J.W., 2018) оценивалось влияние терапии тестостероном на величину ТМТ (31 контролируемое исследование, 1213 пациентов на терапии тестостероном и 1168 пациентов на терапии плацебо) и мышечную силу (17 контролируемых исследований, 2572 пациента на терапии тестостероном и 2523 пациента на терапии плацебо), у всех пациентов исходно снижен уровень тестостерона. Результаты анализа позволили отметить, что внутривенная форма препарата оказалась более эффективной, чем трансдермальная. Обе формы препарата привели к увеличению тощей массы тела (5,7% при в/в введении препарата и 1,7% при трансдермальном введении, р <0,001) и мышечной силы (10-13% при в/в введении препарата и 2-5% при трансдермальном введении, р <0,001). Аналогичные изменения зарегистрированы и у женщин в постменопаузе. Эффект препарата был одинаковым в популяциях до и после 60 лет. В настоящее время сформировался фенотип пациента, имеющего показания для коррекции мышечной массы тестостероном: исходный уровень гормона <200-300 ng/dL, наличие мышечной слабости, снижение ТМТ. В ситуациях, когда положительная динамика на фоне лечения неочевидна в течение 6 мес, терапию гормоном следует прекратить. Контроль за уровнем эритроцитов, липидным профилем, размером простаты обязателен.
Роль некоторых гормонов при саркопении представлена в табл. 1.1.

Таблица 1.1. Уровни активности гормонов у больных саркопенией

Источник: Внутренние болезни: избранные лекции: учебное пособие / Г. П. Арутюнов, А. Г. Арутюнов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022

Материал по теме:
Саркопения. Диагностика саркопении.
Саркопения. Лечение саркопении. Физическое, нутритивное и медикаментозное лечение саркопении.