Ревматоидный артрит. Клиника, диагностика и лечение ревматоидного артрита. Профилактика ревматоидного артрита.

Содержание

Введение
Диагностика ревматоидного артрита
Немедикаментозное лечение
- Физическая активность и лечебная физкультура
- Диета
- Аппаратная физиотерапия, бальнеотерапия
- Ортезирование
Хирургическое лечение
Фармакотерапия
- Синтетические базисные противовоспалительные препараты
- Генно-инженерные биологические препараты
- Таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты
- Глюкокортикоидные препараты
- Нестероидные противовоспалительные препараты
Дополнительная медикаментозная терапия
Принципы выбора медикаментозных препаратов и стратегия лечения
Профилактические мероприятия



Ревматоидный артрит (РА) - это хроническое иммуновоспалительное заболевание, главным проявлением которого является артрит, сопровождающийся припухлостью, болезненностью и деструкцией синовиальных суставов, приводящее к тяжелой инвалидизации и преждевременной смерти.
• Ревматоидный артрит - частое заболевание, встречается во всех странах и среди всех народов мира примерно у 1% от общей численности населения.
• Ревматоидный артрит развивается в любом возрасте, но чаще всего в период 45-60 лет. Болезнь, аналогичная РА, может развиваться у детей, в этом случае она называется полиартикулярным ювенильным (ревматоидным) артритом.
• Женщины заболевают ревматоидным артритом примерно в 3 раза чаще, чем мужчины.
• Ревматоидный артрит встречается в виде различных вариантов, основными из которых являются серо-позитивный и серонегативный варианты, вариабельность болезни частично отражена в кодировке Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).
• Для ревматоидного артрита характерно хроническое воспаление мелких (кисти и стопы) и крупных суставов, приводящее к развитию сужения суставных щелей, в дальнейшем развитию костных эрозий, подвывихов в суставах, в ряде случаев костных анкилозов; кроме этого, при РА могут развиваться различные системные проявления, включая васкулит разных локализаций, интерстициальное поражение легких, а также осложнения (асептические некрозы костей, туннельные синдромы, вторичный амилоидоз и др.). РА ассоциирован с активным развитием атеросклероза и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.


Диагноз ревматоидного артрита устанавливается на основании клинической картины (типичен стойкий полиартрит с поражением мелких и крупных суставов) с учетом лабораторных [наличие аутоантител - ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ)] и инструментальных (эрозии в суставах кистей и стоп) данных. С диагностической целью при РА возможно использование классификационных критериев ACR/EULAR 2010.
• Для впервые возникшего заболевания необходимым критерием является выявление по данным клинического осмотра как минимум одного припухшего сустава, при этом наличие синовита не объясняется иной причиной (травма, ранее диагностированное другое заболевание и пр.).
• Может потребоваться дифференциальная диагностика с различными нозологиями, сопровождающимися синовитом [системной красной волчанкой (СКВ), псориатическим артритом (ПсА) и подагрой], в случае неясностей требуется консультация ревматолога-эксперта.
• Пациенты с типичным для ревматоидного артрита эрозивным процессом, по данным анамнеза удовлетворяющим критериям 2010 г., классифицируются как имеющие ревматоидный артрит.
• Пациенты с длительно текущим заболеванием, включая неактивную стадию болезни (на лечении или без него), которые на основе доступных данных ранее удовлетворяли критериям 2010 г., классифицируются как имеющие РА.
• Оценка может проводиться повторно и кумулятивно.
При наличии необходимого критерия применяется диагностический алгоритм, основанный на подсчете баллов (табл. 1.1).

Таблица 1.1.
Классификационные критерии ACR/EULAR 2010 для ревматоидного артрита


Примечание.
* Припухлость и/или болезненность, исключая дистальные межфаланговые суставы, 1-е запястно-пястные и 1-е плюснефаланговые суставы. ВГН - верхняя граница нормы.
Для применения алгоритма необходимо сложить баллы в разделах А, B, C и D, сумма ≥6 говорит о возможности классифицирования пациента как имеющего РА.



Физическая активность и лечебная физкультура
Движение уменьшает боль и скованность в суставах при ревматоидном артрите. Активное поведение пациента, занятие ЛФК (динамические и статические упражнения) показаны при всех уровнях активности болезни, но должны адаптироваться к конкретному состоянию больного.

Диета
В связи с наличием активного иммуновоспалительного процесса, затрагивающего в том числе костную ткань, пациенты (в зависимости от уровня их конкретной физической активности) нуждаются в сбалансированной по калорийности полноценной диете, содержащей достаточные количества белка и кальция. Имеются данные, что обогащение диеты полиненасыщенными жирными кислотами способствует снижению активности воспалительного процесса.

Аппаратная физиотерапия, бальнеотерапия
Могут применяться при отсутствии высокой активности заболевания для достижения дополнительного контроля над симптоматикой, с учетом возможных противопоказаний со стороны сопутствующей патологии. Наиболее часто применяются: магнитотерапия с применением импульсного магнитного поля; фонофорез лекарственных препаратов; низкоэнергетическая лазерная терапия; криотерапия; минеральные и серные ванны. Положительное влияние аппаратной физиотерапии и бальнеотерапии на симптоматику при ревматоидном артрите имеет низкий уровень доказательности.

Ортезирование
Применяется для коррекции умеренных деформаций и нестабильности суставов кистей и стоп, коленных суставов, обладает удовлетворительной симптоматической эффективностью и положительным влиянием на функцию, однако требует индивидуального подхода и хорошей комплаентности больного.


При наличии тяжелых, вызывающих серьезные функциональные нарушения повреждений суставов (подвывихи, контрактуры, асептические некрозы, анкилозы) при РА применяется эндопротезирование суставов, а также различные варианты костно-су-ставной пластики. Хирургическое лечение оптимально проводить после достижения низкой активности или ремиссии РА на фоне эффективной иммуносупрессивной терапии, которая может временно прерываться в периоперационном периоде и возобновляться в дальнейшем.


Синтетические базисные противовоспалительные препараты
Синтетические базисные противовоспалительные препараты (сБПВП) - термин соответствует англоязычному термину «conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs» (csDMARDs) - представляют собой иммуносупрессивные препараты химического происхождения с различными относительно неспецифичными механизмами действия, подавляющие воспаление и прогрессирование деструкции суставов .
Основные особенности:
• До настоящего времени главная группа препаратов для лечения ревматоидного артрита; какой-либо препарат из этой группы обязательно должен быть назначен больному сразу после установления диагноза.
• Для большинства препаратов требуется индивидуальный подбор дозировки на основании тщательного клинико-лабораторного контроля безопасности; наиболее действенной считается максимально переносимая дозировка в рекомендуемых пределах.
• Эффект развивается медленно, первичная оценка эффективности проводится через 3 мес, окончательная оценка - через 6 мес.
• Стандартных «курсов» терапии сБПВП нет, продолжительность лечения определяется лечащим врачом на основании динамики состояния пациента, возможно многолетнее (в том числе пожизненное) применение.
• сБПВП могут комбинироваться с препаратами всех других групп, применяемых для лечения ревматоидного артрита.
• Большинство сБПВП требуют регулярного клинико-лабораторного мониторинга безопасности.
• Циклофосфамид в настоящее время применяется при РА преимущественно в стационаре и по особым показаниям (развитие ревматоидного васкулита).
Синтетические базисные противовоспалительные препараты могут комбинироваться между собой в полных или сниженных дозах (индивидуально), хотя при этом требуется дополнительная осторожность в плане мониторинга безопасности. Наиболее изученными и хорошо зарекомендовавшими себя являются комбинации следующих сБПВП: метотрексат + гидроксихлорохин; метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин (т.н. «тройная схема»).

Генно-инженерные биологические препараты
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) - термин соответствует англоязычным терминам «biological disease-modifying antirheumatic drugs» (bDMARDs), «biologics» - группа лекарственных средств биологического происхождения, полученных с помощью методов генной инженерии, представляющих собой моноклональные антитела, фрагменты иммуноглобулинов либо гибридные белки, связывающиеся с конкретными молекулами-мишенями, тем самым влияя на активность иммунных клеток, участвующих в процессе воспаления. ГИБП специфически подавляют иммуновоспалительный процесс и замедляют прогрессирование структурных изменений.
Основные особенности:
• ГИБП, как правило, назначаются после неуспеха терапии сБПВП и в комбинации с сБПВП, в первую очередь с метотрексатом, за исключением случаев непереносимости сБПВП; при стандартных схемах применения ГИБП существенно эффективнее, чем сБПВП, в отношении подавления активности болезни и деструкции суставов.
• Характеристики ГИБП существенно различаются в зависимости от механизма действия (молекулы-мишени).
• При лечении ГИБП существует повышенная вероятность развития серьезных инфекций, в том числе туберкулезной. Перед назначением любого ГИБП и далее каждые 6 мес на фоне терапии требуется проведение скринингового обследования на латентную туберкулезную инфекцию: рентгенографии (по показаниям - КТ) легких, проведения кожного (по показаниям - интерферонового) теста. В случае положительного результата скрининга лечение может быть инициировано/продолжено на фоне противотуберкулезной терапии. При вирусных гепатитах В и С лечение возможно на фоне эффективной терапии гепатита.
• Эффект большинства ГИБП развивается достаточно быстро (1-4 нед), но, как и в случае с сБПВП, первичная оценка эффективности проводится через 3 мес, окончательная оценка - через 6 мес.
• Стандартных курсов терапии ГИБП нет, продолжительность лечения определяется лечащим врачом на основании динамики состояния пациента, возможно многолетнее применение.
• Генно-инженерные биологические препараты не рекомендуется комбинировать между собой в связи с повышением риска инфекционных осложнений.
• Генно-инженерные биологические препараты представляют собой искусственные белковые молекулы, которые вводятся подкожно или внутривенно, в связи с чем они могут вызывать постинфузионные/постинъекционные реакции, вплоть до анафилактических, а также индуцировать выработку антител к препарату (иммуногенность ГИБП), что приводит к потере эффективности.
• В группе ГИБП представлены как оригинальные препараты, выпускаемые фармкомпаниями-разработчиками, так и неоригинальные препараты, выпуск которых начался после истечения сроков патентной защиты. В силу особенностей структуры (высокомолекулярные белки) и метода производства (биосинтез с помощью живых культур клеток) неоригинальные препараты нельзя считать генериками (дженерика-ми), т.е. копиями оригинальных ГИБП. Для них используется термин «биоаналоги», или «биосимиляры» (от англ. biosimilar - «биологически подобный»). Тем не менее оригинальные ГИБП и биоаналоги имеют одно МНН.

Таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты
Таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты (тсБПВП), термин соответствует англоязычному термину «targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs» (tsDMARDs), также известные как «малые молекулы», - группа синтетических противовоспалительных лекарственных средств химического происхождения, по механизму действия специфически влияющие на функционирование конкретных внутриклеточных сигнальных путей и подавляющих воспаление и прогрессирование структурных изменений при иммуновоспалительных заболеваниях. При РА представлены группой ингибиторов внутриклеточных ферментов семейства JAK (Янус-киназ), влияющих на сигнальные пути иммунной системы, через которые осуществляет свои эффекты ряд провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, интерфероны и др.).
Основные особенности:
• По данным клинических исследований, тсБПВП превосходят по эффективности метотрексат и не уступают или превосходят по эффективности ГИБП из группы ингибиторов ФНО-α.
• Таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты представляют собой синтетические низкомолекулярные препараты и принимаются внутрь; могут назначаться как в сочетании с метотрексатом, так и в монотерапии.
При лечении тсБПВП существует повышенная вероятность развития серьезных инфекций, в том числе туберкулезной. Перед назначением любого тсБПВП и далее каждые 6 мес на фоне терапии требуется проведение скринингового обследования на латентную туберкулезную инфекцию: рентгенографии (по показаниям - КТ) легких, проведения кожного (по показаниям - интерферонового) теста. В случае положительного результата скрининга лечение может быть инициировано/продолжено на фоне противотуберкулезной терапии. При вирусных гепатитах В и С лечение возможно на фоне эффективной терапии гепатита.
Эффект тсБПВП развивается достаточно быстро (1-4 нед), но, как и в случае с ГИБП, первичная оценка эффективности проводится через 3 мес, окончательная оценка - через 6 мес.
Стандартных курсов терапии тсБПВП нет, продолжительность лечения определяется лечащим врачом на основании динамики состояния пациента, возможно многолетнее применение.
Таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты не рекомендуется комбинировать между собой и с ГИБП, а также с некоторыми иммунодепрессантами (азатиоприн, циклоспорин, такролимус) в связи с возможным повышением риска инфекционных осложнений.

Глюкокортикоидные препараты
Глюкокортикоидные препараты (ГК, синонимы - глюкокортикостероиды, глюкокортикоиды, стероидные гормоны, стероиды) в настоящее время являются вспомогательной группой препаратов для лечения РА.
Основные особенности:
• Глюкокортикоидные препараты обладают мощным противовоспалительным и неспецифическим иммуносупрессивным действием при системном и локальном применении; эффект ГК развивается чрезвычайно быстро (часы - при внутривенном введении, дни - при других путях введения). Поэтому глюкокортикоиды при ревматоидном артрите применяются преимущественно для быстрого купирования высокой воспалительной активности (обострений), обязательно в сочетании с препаратами из групп сБПВП, ГИБП, тсБПВП.
• Ограничением для применения глюкокортикоидных препаратов является высокий риск дестабилизации течения сопутствующих заболеваний и развития тяжелых осложнений, таких как: глюкокортикоидный (стероидный) остеопороз, глюкокортикоидный (стероидный) сахарный диабет, кушингоид, дестабилизация кардиологических состояний (артериальной гипертензии и др.), интеркуррентные инфекции, включая оппортунистические и др. Кроме того, ГК при длительном системном применении могут вызывать привыкание и не должны отменяться одномоментно, требуется постепенная отмена со ступенчатым снижением дозировок.
• В настоящее время при ревматоидном артрите глюкокортикоиды внутрь применяются преимущественно короткими курсами (не более 3-6 мес) при высокой воспалительной активности. Более длительно глюкокортикостероиды внутрь назначаются при особых клинических формах (синдром Фелти, болезнь Стилла у взрослых). Как правило, назначаются (в зависимости от выраженности активности болезни) низкие дозы (<7,5 мг в день преднизолона или эквивалентная доза другого ГК), реже - средние дозы (7,5-30 мг/день). Высокие дозы (более 30 мг/день преднизолона) при ревматоидном артрите применяются редко по особым показаниям (тяжелые формы ревматоидного васкулита).
• Для купирования обострений может применятся локальное (внутрисуставное) введение глюкокортикостероидов; в настоящее время с этой целью применяются пролонгированные микрокристаллические инъекционные формы ГК. Пункции суставов с введением глюкокортикоидных препаратов должны проводиться ревматологом или травматологом-ортопедом в условиях оборудованного кабинета с применением правил асептики и антисептики. Нецелесообразно проводить инъекции пролонгированных форм ГК в один и тот же сустав чаще чем 1 раз в 2-4 нед (желательно не более 2-3 раз в год) в связи с нарастанием риска осложнений.
• Для купирования очень высокой воспалительной активности в условиях стационара ГК могут применяться внутривенно капельно в сверхвысоких дозах («пульс-терапия»).
• В период лечения средними и высокими дозами ГК не рекомендуется применение живых и ослабленных вакцин.

Нестероидные противовоспалительные препараты
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - группа синтетических лекарственных средств, обладающих симптоматическим обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, связанными в первую очередь с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего синтез простагландинов, вызывающих воспалительные реакции (отек, боль, расширение сосудов и пр.).
Основные особенности:
• Нестероидные противовоспалительные препараты обладают быстро развивающимся (часы) умеренно выраженным симптоматическим эффектом при РА и используются (обязательно в сочетании с сБПВП, ГИБП, тсБПВП) в качестве основных препаратов для симптоматической терапии. Нестероидные противовоспалительные препараты не влияют на прогрессирование поражения суставов и не назначаются в качестве монотерапии при установленном диагнозе ревматоидного артрита.
• НПВП могут вызывать серьезные нежелательные реакции со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, а также других органов.
• Нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют активность фермента ЦОГ, который существует в нескольких изоформах, из которых ЦОГ-1 отвечает за некоторые защитные реакции, в первую очередь со стороны ЖКТ, а ЦОГ-2 активируется при воспалении. НПВП подразделяются на неселективные (ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 примерно в равной степени) и селективные (влияют преимущественно на ЦОГ-2).
• Различные НПВП в эквивалентных дозах не различаются по эффективности, лекарственные формы для системного применения (внутрь, ректально, внутримышечно) также существенно не различаются по эффективности и безопасности.
• Селективные нестероидные противовоспалительные препараты реже вызывают поражение ЖКТ. При наличии у больного факторов риска развития гастропатии возможно сочетать применение НПВП с ингибиторами протонной помпы.
• При выборе НПВП следует учитывать также наличие кардиоваскулярного риска.
• В связи с особенностями лечебного действия и рисками нежелательных явлений НПВП при РА рекомендуется использовать максимально короткими курсами, которые требуются для контроля над симптоматикой на время, необходимое для развития достаточного ответа на основные группы препаратов (сБПВП, ГИБП, тсБПВП), на практике обычно от 4 до 12 нед.


С учетом выраженности болевого синдрома при ревматоидном артрите дополнительно к НПВП могут использоваться анальгетики разных групп (парацетамол, трамадол), в случае нейропатической боли (при туннельных синдромах и других клинических ситуациях) - противоэпилептические средства (прегабалин, габапентин). Поскольку РА ассоциирован с развитием выраженной коморбидности, особенно кардиоваскулярной, то в конкретных клинических ситуациях могут применяться медикаментозные препараты разных групп. На практике наиболее часто при ревматоидном артрите назначаются:
• антиостеопоретические средства;
• препараты для лечения нарушений липидного обмена (статины и пр.);
• антигипертензивные препараты;
• антиангинальные препараты;
• антиагреганты;
• препараты для профилактики лекарственных осложнений НПВП (ингибиторы протонной помпы и др.);
• антибактериальные препараты для лечения сопутствующих инфекций.
Для улучшения переносимости метотрексата рекомендуется назначение фолиевой кислоты внутрь. Начальный режимы дозирования: 1-5 мг 1 раз/нед на другой день после применения метотрексата. При неудовлетворительной переносимости метотрексата доза фолиевой кислоты может быть увеличена путем назначения ее ежедневно в дни без приема метотрексата. При выборе индивидуальной стратегии лечения для конкретного пациента необходимо учитывать соответствующие лекарственные взаимодействия.


Современное ведение больных ревматоидным артритом основывается на 2 основных положениях.
• Ранняя агрессивная терапия - «базисная» патогенетическая терапия, которая должна быть назначена как можно раньше, в идеале не позднее чем через 3 мес от первых симптомов ревматоидного артрита (как правило, начинается с синтетических базисных противовоспалительных препаратов).
• Так называемый принцип «Лечения до достижения цели» (от англ. Treat to target) - тщательный активный контроль состояния больного и своевременная коррекция терапии для достижения заранее поставленной цели (клинической ремиссии, низкой активности болезни).
Значительное количество российских и зарубежных исследований доказали, что следование этим положениям существенно улучшает отдаленные исходы ревматоидного артрита и повышает частоту достижения клинической ремиссии. Важным аспектом правильного составления плана ведения пациента является оценка наличия факторов неблагоприятного прогноза, к которым традиционно относят следующие:
• высокая активность заболевания, в том числе высокие уровни острофазовых показателей (СРБ, СОЭ), большое количество припухших суставов;
• высокие уровни аутоантител (АЦЦП и ревматоидный фактор);
• раннее появление эрозий в суставах;
• недостаточный ответ на 2 и более сБПВП.
Наличие этих факторов говорит о необходимости более агрессивной тактики ведения больного.
Современная стратегия лечения ревматоидного артрита отражена в клинических рекомендациях EULAR 2019, которые включают 5 основополагающих принципов и 12 рекомендаций. 
Основополагающие принципы:
• лечение ревматоидного артрита должно иметь целью наилучшее оказание медицинской помощи и должно основываться на взаимодействии между пациентом и ревматологом;
• терапевтические решения базируются на активности болезни, вопросах безопасности и других конкретных факторах, таких как коморбидность и прогрессирование структурных повреждений;
• ревматологи являются специалистами, которые должны первично заниматься больными с ревматоидным артритом;
• пациенты, страдающие РА, должны иметь возможность получать антиревматические препараты с различным механизмом действия; они могут нуждаться во множестве изменений терапии на протяжении жизни;
• РА приводит к высоким индивидуальным, медицинским и социальным расходам, которые должны учитываться лечащим ревматологом при назначении терапии.
Рекомендации:
• терапию сБПВП следует начинать, как только будет поставлен диагноз ревматоидного артрита;
• лечение должно быть направлено на достижение устойчивой ремиссии или низкой активности заболевания у каждого пациента;
• требуется частый мониторинг состояния пациента при наличии активности болезни (каждые 1-3 мес); если нет улучшения в течение 3 мес после начала лечения или избранная цель лечения не достигнута к 6 мес, терапия должна быть скорректирована;
• метотрексат должен быть частью первой стратегии лечения;
• у пациентов с противопоказаниями к метотрексату (или его ранней непереносимостью) лефлуномид или сульфасалазин следует рассматривать как часть первой стратегии лечения;
• краткосрочный прием глюкокортикоидов следует обсуждать при инициировании или изменении лечения сБПВП, с использованием разных режимов дозирования и путей введения, но доза клюкокортикостероидов должна быть редуцирована вплоть до отмены так быстро, насколько это клинически обосновано;
• если цель лечения не достигается с помощью первой стратегии сБПВП, то при отсутствии неблагоприятных прогностических факторов следует обсудить назначение других сБПВП;
• если цель лечения не достигается с помощью первой стратегии сБПВП, при наличии неблагоприятных прогностических факторов, то следует добавить ГИБП или тсБПВП;
• ГИБП и тсБПВП должны комбинироваться с сБПВП (чаще всего с метотрексатом); у пациентов, которые не могут использовать сБПВП в качестве компонента терапии, ингибиторы ИЛ-6Р и ингибиторы JAK могут иметь некоторые преимущества по сравнению с другими препаратами;
• если терапия ГИБП или тсБПВП была неудачной, то следует рассмотреть назначение других ГИБП или тсБПВП; если терапия одним ингибитором ФНО-α была неудачной, то пациенту можно назначить ГИБП с другим механизмом действия либо другой ингибитор ФНО-α;
• если пациент находится в постоянной ремиссии после снижения дозы/отмены ГК, то можно рассмотреть снижение дозы ГИБП и тсБПВП, особенно если это лечение сочетается с сБПВП;
• если пациент находится в постоянной ремиссии, то можно рассмотреть снижение дозы сБПВП вплоть до отмены.
Таким образом, в современной стратегии лечения больных ревматоидным артритом основным препаратом 1-го ряда остается метотрексат, который обычно применяется в подкожной или пероральной форме, при недостаточном ответе на метотрексат и наличии неблагоприятных прогностических факторов показано назначение ГИБП и/или тсБПВП (ингибиторов JAK), выбор конкретного препарата осуществляется индивидуально с учетом особенностей пациента и доступности терапии.


Первичная профилактика разработана недостаточно. Вторичная профилактика:
• рекомендуется отказаться от курения, которое является достоверным фактором риска развития ревматоидного артрита;
• следует избегать трудовой деятельности, связанной с большими физическими нагрузками, нахождением в неблагоприятных погодных условиях, а при необходимости перейти на более легкую работу или сокращенный рабочий день;
• для профилактики инфекций и связанного с ними риска прерывания иммуносупрессивной терапии рекомендуется (желательно до начала лечения) вакцинация против гриппа, пневмококковой инфекции, вируса герпеса 3-го типа (varicella zoster).


Источник: Электронное издание на основе: Справочник врача-ревматолога / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина.- Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021

01.10.2021 | 21:59:17
Последние добавленные статьи
Последние добавленные новости
Последние добавленные книги
Сайт является виртуальным хранилищем учебного материала медицинской направленности. Материалы, представленные на данном медицинском портале, были взяты из Интернета (находятся в свободном доступе), либо были присланы нам пользователями. Все материалы представлены исключительно в ознакомительных целях, права на материалы принадлежат их авторам и издательствам. Если Вы хотите пожаловаться на материалы сайта, пишите сюда
Гіпносугестивна психотерапія. Программы Крок