Ингаляционная терапия бронходилататорами при обструктивных заболеваниях легких. Небулайзерная терапия при бронхиальной астме и ХОБЛ.

Содержание

Введение
Небулайзерная терапия при обострении бронхиальной астмы
Небулайзерная терапия при обострении хронической обструктивной болезни легких
Длительная поддерживающая небулайзерная терапия обструктивных заболеваний легких
Заключение

Введение

Хронические обструктивные заболевания легких относятся к наиболее частым заболеваниям человека. Распространенность бронхиальной астмы (БА)  в мире составляет 5-18%, а распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин). В основе современной терапии БА и ХОБЛ лежит ингаляционная терапия.
Залогом успешной ингаляционной терапии является не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, а также выбор оптимальной системы доставки препарата. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать достаточно высокую депозицию препарата в легких, быть надежным и по возможности простым в использовании и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. К основным типам систем доставки относятся: дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), дозированный порошковый ингалятор (ДПИ) и небулайзеры.

Однако, несмотря на свои очевидные достоинства (компактность, удобство и относительная простота использования), портативные устройства ДАИ и ДПИ имеют и недостатки, которые ограничивают их использование у значительной части больных: эффективность терапии с помощью ДАИ очень сильно зависит от правильной техники ингаляции, координации «больной-ингалятор», а ДПИ, несмотря на то что должны решать проблему координации, зависят от инспираторного потока больного, который не всегда оптимален у тяжелых больных. Частота неадекватного использования ДАИ, по данным метаанализа Cochrane и соавт., наблюдается у 8-54% всех больных бронхиальной астмой.
Небулайзеры позволяют проведение ингаляции лекарственного вещества во время спокойного дыхания пациента, таким образом решая проблемы координации «больной-ингалятор». Небулайзеры могут быть использованы у наиболее тяжелых больных, не способных применять другие виды ингаляторов, а также у пациентов «крайних» возрастных групп - детей и пожилых. При помощи небулайзеров возможна доставка в дыхательные пути (ДП) больного разнообразных препаратов, а при необходимости - их высоких доз.

В зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, выделяют три основные типа небулайзеров: 1) струйные - используют струю газа (воздух или кислород); 2) УЗ - используют энергию колебаний пьезоэлектрического кристалла (малоэффективная система доставки лекарственных суспензий, к которым относится будесонид); 3) мембранные (mesh) - используют вибрирующую мембрану или пластину с множественными микроскопическими отверстиями (сито), через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция.
К числу основных препаратов, которые используют для небулайзер-ной терапии обструктивных заболеваний легких, относятся бронходилататоры - короткодействующие β2-агонисты (сальбутамол, фенотерол), короткодействующие антихолинергические препараты (ипратропия бромид), их комбинации (сальбутамол + ипратропия бромид, фенотерол + ипратропия бромид), которые, по сравнению с теофиллинами, являются более сильными бронходилаторами и обладают меньшим числом побочных эффектов. В настоящее время имеется надежная доказательная база для использования перечисленных препаратов для небулайзерной терапии в клинической практике, причем в подавляющем большинстве случаев эти доказательства основаны на данных, полученных в исследованиях, изучавших оригинальные препараты.
Задача главы - обсуждение возможных показаний к использованию данных препаратов для небулайзерной терапии на основе исследований, выполненных с оригинальными субстанциями.

Небулайзерная терапия при обострении бронхиальной астмы

β2-Агонисты - наиболее эффективные препараты терапии обострения бронхиальной астмы (БА). Отсутствие эффекта от рутинной бронхорасширяющей терапии в домашних условиях чаще всего можно объяснить либо недостаточными дозами препаратов для разрешения тяжелого приступа БА, либо, чаще всего, неправильной ингаляционной техникой. При использовании небулайзера обычно назначаются однократные дозы сальбутамола от 2,5 до 5 мг. Как правило, первая доза - 5 мг, последующие - по 2,5 мг. Ответ на небулизированный сальбутамол наблюдается обычно в течение 5-15 мин (табл. 1.1), если облегчение не наступает, то назначают повторные ингаляции. При тяжелом обострении бронхиальной астмы одной из наиболее часто рекомендуемых является следующая схема терапии: в первый час проводится три ингаляции по 2,5 мг сальбутамола каждые 20 мин, затем ингаляции проводят каждый час до значимого улучшения состояния, после чего возможно назначение препарата каждые 4 ч. Дозы фенотерола для небулайзерной терапии, как правило, в 2-2,5 раза ниже доз сальбутамола (см. табл. 1.1). При терапии больных c обострением БА очень часто дозирование осуществляют эмпирически, основываясь на ответе больного на лечение и развитие побочных эффектов (сердцебиение или непереносимый тремор).

Таблица 1.1. Свойства сальбутамола, ипратропия бромида и их комбинаций, используемых для небулайзерной терапии

Препарат	Разовая доза (небулайзер), мг	Начало действия, мин	Пик действия, мин	Длительность действия, ч
Сальбутамол	2,5	5-15	30-60	4-6
Фенотерол	1,0	5-15	30-60	4-6
Ипратропия бромид	0,5	5-30	60-120	4-8
Сальбутамол + ипратропия бромид	2,5/0,5	5-15	30-60	4-8
Фенотерол + ипратропия бромид	1,0/0,5	5-15	30-60	4-8

Наиболее частые осложнения при терапии β2-агонистами - триада симптомов: тахикардия, гипоксемия и гипокалиемия. Следует также учитывать, что гипоксемия значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений при введении β2-агонистов, поэтому их назначение должно сопровождаться адекватной кислородотерапией, которая обладает протективным действием при использовании высоких доз β2-агонистов.
Эффективность антихолинергического препарата ипратропия бромида при обострении БА уступает β2-агонистам, однако в ряде случаев использование комбинации ипратропия бромида с β2-агонистами может быть эффективно у больных, рефрактерных к монотерапии β2-агонистами. Предпосылка к использованию ипратропия бромида при обострении БА - повышение вагусного тонуса ДП, который не может быть разрешен при терапии β2-агонистами. Абсолютное показание к назначению ипратропия бромида при БА - бронхоспазм, вызванный приемом β-блокаторов и ингибиторов моноаминооксидазы.
В одном из исследований было показано, что использование небулизированного ипратропия бромида у больных с обострением бронхиальной астмы, как минимум, в течение 36 ч позволяет ускорить восстановление функциональных показателей и сократить время пребывания больных в стационаре. При обострении бронхиальной астмы рекомендовано использование ипратропия бромида с помощью небулайзера в дозе 0 5 мг каждые 6 ч (см. табл. 1.1). Достоинства терапии ипратропия бромидом - безопасный клинический профиль, число побочных эффектов не превышает 7%: тахикардия, сухость в рту, металлический привкус, головная боль.
Комбинированная терапия (сальбутамол + ипратропия бромид) приводит к большему бронхорасширяющему эффекту по сравнению с монотерапией. Дополнительные преимущества данной терапии: влияние препаратов на различные отделы бронхов (антихолинергические препараты - преимущественно на проксимальные, β2-агонисты - на дистальные); различный временной профиль действия препаратов (более быстрое начало у β2-агонистов, более длительное действие - у антихолинергических препаратов); меньшее число побочных эффектов (меньшая доза каждого из препаратов по сравнению с дозами препарата в виде монотерапии для достижения того же эффекта).
В метаанализе, проведенном Stoodley и соавт. на основании данных 10 РКИ (1377 больных с обострением БА), было показано, что комбинированная терапия по сравнению с монотерапией β2-агонистами имела следующие преимущества: бóльший прирост ОФВ1: 7,3% (95% ДИ 3,8-10,9%) или 100 мл (95% ДИ 50-149 мл); снижение риска госпитализации (ОР 0,73; 95% ДИ 0,53-0,99); более выраженный эффект был достигнут у больных с наиболее тяжелой бронхиальной обструкцией (рис. 1.1).
Рис. 1.1. Изменение ОФВ1 при терапии β2-агонистом и комбинацией ипратропия бромид/β2-агонист (Stoodley R.G., Aaron S.D., Dales R.E., 1999)

По данным различных исследований, наиболее выраженный эффект комбинированной терапии сальбутамол + ипратро-пия бромид отмечается у больных тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 <1,0 л), с признаками вирусной инфекции верхних дыхательных путей и у больных, не принимавших β2-агонисты в последние 6 ч.

Небулайзерная терапия при обострении хронической обструктивной болезни легких

Назначение ингаляционных бронходилататоров - одно из основных звеньев терапии обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Даже небольшое повышение проходимости дыхательных путей у больных ХОБЛ может привести к снижению сопротивления дыхтельных птей и динамической легочной гиперинфляции, уменьшению работы дыхания и значительному улучшению клинических симптомов.
Традиционно больным с обострением ХОБЛ назначают либо короткодействующие β2-агонисты (сальбутамол), либо ипратропия бромид. Эффективность β2-агонистов и ипратропия бромида при обострении ХОБЛ примерно одинакова, преимуществом β2-агонистов является более быстрое начало действия, а антихолинергических препаратов - высокая безопасность и хорошая переносимость. Таким образом, в качестве терапии первой линии при обострении ХОБЛ возможен либо выбор ипратропия бромида, либо β2-агониста.
В исследовании Nair и соавт. было показано, что при обострении ХОБЛ доза небулизированного сальбутамола 2,5 мг по своему бронхо-расширяющему эффекту не уступает дозе 5 мг, однако сопровождается меньшим числом побочных эффектов. При тяжелом обострении ХОБЛ кратность введения сальбутамола может быть значительно увеличена - возможно назначение препарата каждые 30-60 мин до достижения клинического эффекта. Такие большие дозы β2-агонистов при обострении ХОБЛ по сравнению с периодом стабильного течения заболевания объясняются повышением клиренса препаратов вследствие значительного увеличения общего метаболизма. Оптимальная доза ипратропия бромида при использовании небулайзера у больных с обострением ХОБЛ составляет 0,5 мг, дальнейшее повышение дозы препарата не приводит к дополнительному бронхорасширяющему эффекту.
Многие национальные и международные руководства рекомендуют при обострении ХОБЛ использование комбинированной терапии, например сальбутамол + ипратропия бромид. Место комбинированной терапии β2-агонист + ипратропия бромид при ведении больного с обострением ХОБЛ на протяжении многих лет является предметом дискуссий. В настоящее время многие эксперты рассматривают комбинированную терапию как оптимальную стратегию ведения обострения ХОБЛ, особенно при лечении больных ХОБЛ с тяжелой дыхательной недостаточностью.
Преимущество комбинированной терапии при обострении ХОБЛ показано в работе Fernandez и соавт.: комбинация фенотерола и ипратропия бромида у пациентов с ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью (ОДН), получающих респираторную поддержку, оказалась значительно эффективнее по влиянию на показатели механики дыхания (уровни давления в дыхательных путях, «внутреннее» положительное давление в альвеолах, инспираторное сопротивление), чем монотерапия ипратропия бромидом (р <0,05).
В исследование Rebuck и соавт. был включен 51 больной с обострением ХОБЛ (ОФВ1 <70%), поступивший в отделение неотложной помощи. Все пациенты были разделены на 3 группы терапии: получали либо монотерапию фенотеролом, либо монотерапию ипратропия бромидом, либо комбинированную терапию, включавшую оба бронходилататора. Через 90 мин после ингаляции повышение ОФВ1 во всех трех группах было практически одинаковым.
Мы провели сравнение двух схем небулайзерной терапии - комбинации сальбутамол + ипратропия бромид и монотерапии сальбутамолом у 50 больных с тяжелым обострением ХОБЛ (среднее ОФВ1 0,72 л, среднее парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2) 46 мм рт.ст.). Все больные также получали пероральные ГКС, антибиотики, кислород и, при необходимости, неинвазивную вентиляцию легких (НВЛ). Комбинированная терапия по сравнению с монотерапией сальбутамолом приводила к более быстрому улучшению форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и увеличению емкости вдоха (рис. 1.2). 
Рис. 1.2. Изменение показателя емкости вдоха у больных с обострением ХОБЛ при терапии сальбутамолом и комбинацией сальбутамол + ипратропия бромид (Авдеев С.Н., Нуралиева Г.С., Батын С.З. и др., 2007). *р=0,010; ** р=0,015

Уменьшение одышки также было достигнуто более быстро у больных, принимавших комбинацию сальбутамол + ипратропия бромид (через 1 сут: р=0,019). Потребность в назначении дополнительных ингаляций сальбутамола была выше у больных группы монотерапии (p <0,01). Частота развития побочных эффектов оказалась сходной в обеих группах. Таким образом, у больных с обострением ХОБЛ ингаляционная терапия комбинацией β2-агонист + ипратропия бромид может рассматриваться как терапия выбора, так как она приводит к более быстрому улучшению функциональных показателей и одышки, а по числу побочных эффектов не отличается от монотерапии β2-агонистами.

Длительная поддерживающая небулайзерная терапия обструктивных заболеваний легких

Если роль небулайзеров в интенсивной терапии редко ставится под сомнение, то их значение в длительной поддерживающей терапии у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями до конца не установлено. В идеале выбор устройств доставки аэрозоля для длительного использования должен быть основан на научных доказательствах эффективности того или иного устройства. Dolovich и соавт. провели систематический обзор РКИ, в которых один и тот же лекарственный препарат (бронходилататор или ГКС) назначали больным БА или ХОБЛ с помощью различных устройств доставки. Метаанализы, выполненные в ходе данного исследования, не показали значительных различий между типами устройств доставки ни по одному из критериев эффективности (клинические симптомы, функциональные показатели) ни в одной из групп пациентов. Побочные эффекты ингаляционной терапии были минимальными и зависели от дозы лекарственного препарата. На основании анализа Dolovich и соавт. рекомендовали для выбора устройства доставки аэрозолей бронходилататоров или ГКС использовать следующие критерии:
• способность больного правильно использовать устройство доставки;
• предпочтение пациента при использовании того или иного устройства;
• доступность комбинации лекарство/устройство доставки;
• возможность обучения больного правильной ингаляционной технике;
• стоимость терапии.

Несмотря на то что дозированные аэрозольные ингаляторы и дозированные порошковые ингаляторы являются эффективными, удобными и недорогими устройствами для проведения ингаляционной терапии, некоторые пациенты не способны правильно использовать данные устройства, и небулайзерная терапия у данной категории больных более эффективна, чем терапия с помощью портативных устройств. В то время как в настоящее время нет веских доказательств преимущества небулайзерной терапии перед терапией с помощью портативных устройств доставки, Британское торакальное общество (British Thoracic Society) рекомендует использование небулайзеров у тех больных, у которых не достигается координация «больной-ингалятор» (например, у наиболее тяжелых больных), или в тех случаях, когда портативные ингаляторы оказались неэффективными. В руководстве GOLD [Международные клинические рекомендации по ведению хронической обструктивной болезни легких (от англ. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)] показаниями к небулайзерной терапии в домашних условиях является доказанное преимущество данного вида терапии у больного (индивидуально) перед обычной аэрозольной терапией с помощью ДАИ или ДПИ. Если значительное улучшение у больного достигается во время пробного периода небулайзерной терапии, то пациенту в дальнейшем можно рекомендовать использование этой терапии.
Эффективность длительной поддерживающей ингаляционной терапии с помощью небулайзеров изучалась в нескольких исследованиях.
В исследовании O'Driscol и соавт. проводился анализ эффективности небулайзерной терапии у 34 больных ХОБЛ тяжелого течения. Исходно все больные в течение 2 нед принимали привычную для них терапию с помощью ДАИ. Затем в течение последующих 2 нед им назначали высокие дозы комбинированной терапии (тербуталин 250 мкг и ипратропия бромид 20 мкг 4 раза в сутки) через ДАИ и спейсер. И если состояние больных не улучшалось во время проведения последнего вида терапии, больным предлагалась небулайзерная терапия: сальбутамол 5 мг 2 раза в сутки в течение 1-го месяца затем ипратропия бромид 0,5 мг 2 раза в сутки в течение 1-го месяца, и затем комбинация сальбутамол + ипратропия бромид 5/0,5 мг 2 раза в сутки в течение 1-го месяца. Результаты исследования представлены в табл. 1.2. 

Таблица 1.2. Выбор больными хронической обструктивной болезнью легких устройства для длительной ингаляционной терапии

Устройство для ингаляционной терапии	Количество больных, %
Обычные ДАИ или ДПИ	9
ДАИ и спейсер	26
Небулайзерная терапия ипратропия бромидом	12
Небулайзерная терапия сальбутамолом	21
Небулайзерная терапия комбинацией сальбутамол + ипратропия бромид	32

Примечание: ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор; ДПИ - дозированный порошковый ингалятор.

Таким образом, приблизительно 2/3 больных с тяжелой ХОБЛ предпочли дальнейшее проведение ингаляционной терапии с помощью небулайзера, несмотря на то что до этого предпринимались попытки оптимизации терапии с помощью ДАИ.
Goodman и соавт. провели наблюдение за 98 больными ХОБЛ (средний ОФВ1 0,9 л), получавшими небулайзерную терапию в домашних условиях. У всех больных до начала исследования на фоне терапии ДАИ и ДПИ отмечались персистирующие симптомы заболевания, и поэтому они были переведены на ингаляционную терапию с помощью небулайзера. Все больные получали последовательную небулайзерную терапию изотоническим раствором натрия хлорида, сальбутамолом и комбинацией сальбутамола и ипратропия бромида, каждый вид терапии - в течение одной недели. На протяжении 3 нед исследования больным проводили ежедневный мониторинг ПСВ. Улучшение ПСВ >15% на фоне небулайзерной терапии было отмечено у 28 (28,6%) больных. Из этих 28 больных 93% также отметили и субъективное улучшение, причем большинство больных (16) лучше всего ответили на комбинированную терапию сальбутамолом и ипратропия бромида.
Morrison и соавт. изучали эффективность домашней небулайзерной терапии у 20 больных тяжелой ХОБЛ (средний ОФВ1 0,8 л). Всем больным проводилась последовательная терапия: обычными ингаляторами ДАИ/ДПИ (вводный период); небулайзерная терапия комбинацией фенотерола 1,25 мг и ипратропия бромида 0,5 мг; небулайзерная терапия изотоническим раствором натрия хлорида; обычными ингаляторами ДАИ/ДПИ (период выведения), каждый этап терапии продолжался 3 нед. В конце каждого этапа терапии больным проводилось исследование ОФВ1, тест с 5-минутной ходьбой (5-МХ) и оценка одышки (по визуальной аналоговой шкале) в конце нагрузки, кроме того, больные самостоятельно 2 раза в сутки оценивали свою ПСВ. Положительный ответ на активную терапию определялся как прирост ПСВ более 15% и 20 л/мин по сравнению с небулайзерной терапией изотоническим раствором натрия хлорида. Одиннадцать из 20 больных ХОБЛ (55%) имели положительный ответ на небулайзерную терапию комбинацией фенотерол + ипратропия бромид. У этих же больных наблюдались достоверное повышение дистанции в тесте 5-МХ, снижение одышки в конце теста и снижение числа ингаляций короткодействующих бронхолитиков по потребности. Таким образом, авторы исследования сделали выводы, что у больных ХОБЛ, не отвечающих на терапию портативными ингаляторами, хороший эффект ингаляционной терапии может быть достигнут с помощью небулайзеров, и что лучшим предиктором хорошего ответа является домашнее мониторирование ПСВ.
До недавнего времени не было никаких данных об изменении качества жизни больных при назначении небулайзерной ингаляционной терапии. Одним из первых исследований, ответивших на данный вопрос, стало недавно опубликованное исследование DART (Duoneb Answering for Respiratory Therapy). В данное исследование были включены 140 больных ХОБЛ (средний ОФВ1 1,2 л), которые были рандомизированы в три группы терапии: 1) небулайзерная терапия комбинацией сальбутамол + ипратропия бромид 3,0/0,5 мг 4 раза в сутки; 2) терапия ДАИ комбинацией сальбутамол + ипратропия бромид 120/20 мкг 4 раза в сутки; 3) небулайзерная терапия комбинацией сальбутамол + ипратропия бромид 3,0/0,5 мг 2 раза в сутки (утром и перед сном) + терапия ДАИ комбинацией сальбутамол + ипратропия бромид 120/20 мкг 2 раза в сутки (в дневное время). Общая продолжительность исследования составила 3 мес. Исследование DART показало, что небулайзерная терапия не приводила к ухудшению качества жизни больных ХОБЛ. Более того, комбинированная терапия с помощью небулайзера утром и вечером и с помощью ДАИ в дневные часы привела к улучшению качества жизни: снижение числа баллов в домене «симптомы» опросника для больных с респираторными заболеваниями госпиталя Святого Георгия (р=0,02) (рис. 1.3) и улучшение симптомов в ежедневных дневниках больных (p <0,05). Таким образом, наилучшее качество жизни было отмечено именно у больных 3-й группы, что в настоящее время открывает новые перспективы терапии больных ХОБЛ: добавление двукратной небулайзерной терапии к обычной терапии с помощью ДАИ и ДПИ позволяет уменьшить симптомы заболевания и улучшить качество жизни больных ХОБЛ.
Рис. 1.3. Влияние выбора устройства доставки на эффективность терапии ХОБЛ: качество жизни [шкала SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire)] через 6 нед ингаляционной терапии (Адаптировано из: Tashkin D., Klein G., Colman S.S. et al., 2007). *p <0,05

Относительно недавно в некоторых странах (в основном в США) стали доступны для небулайзерной терапии длительно действующие β2-агонисты (формотерол, Арформотеролρ) и длительно действующие антихолинергики (гликопиррония бромид и Ревефенацин). Продолжительность эффекта данных препаратов - не менее 12 ч, для Ревефенацина - до 24 ч. Данная терапия показана пациентам с тяжелой ХОБЛ и неудовлетворительной ингаляционной техникой с помощью всех доступных портативных ингаляторов. Пока ни один из длительно действующих бронходилататоров для небулайзерной терапии не зарегистрирован в Российской Федерации.

Заключение

Несмотря на то что ДАИ и ДПИ являются эффективными, удобными и недорогими устройствами для проведения ингаляционной терапии, многие пациенты (во время обострений, больные с тяжелыми заболеваниями, пожилые) не способны правильно использовать данные устройства, и небулайзерная терапия у данной категории больных более эффективна, чем терапия с помощью портативных устройств. К числу основных препаратов, которые в настоящее время используются для небулайзерной терапии БА и ХОБЛ относятся бронходилататоры (сальбутамол, ипратропия бромид и их комбинация). В настоящее время имеется надежная доказательная база для использования перечисленных препаратов для терапии и обострений, и тяжелых хронических заболеваний.


Источник: Ингаляционная терапия / под ред. С. Н. Авдеева, В. В. Архипова. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022.