Розацеа. Причины, клиника, диагностика и дифференциальная диагностика розацеа. Редкие формы розацеа.

Содержание

Этиология, патогенез розацеа
Клиническая картина, классификация розацеа
Редкие формы розацеа
- Конглобатная розацеа 
- Молниеносная розацеа 
- Гранулематозная розацеа 
- Стероидная розацеа (периоральный дерматит)
Дифференциальная диагностика
Коморбидная патология

Этиология, патогенез розацеа

Розацеа - распространенное неинфекционное хроническое воспалительное заболевание кожи лица, в основе развития которого преобладают ангионевроз, иммунные нарушения, характеризующееся развитием эритемы, телеангиэктазий, папул, пустул, а в ряде случаев поражением глаз, формированием фимы. Показатели заболеваемости розацеа варьируют в широких пределах: так, встречаемость данного заболевания в Европе и США варьирует от 1 до 20%. Согласно результатам исследования RISE (2015), распространенность розацеа в России составляет 5%. Наиболее часто розацеа диагностируется среди лиц с I и II фототипом, преимущественно североевропейского и кельтского происхождения, значительно реже - у афроамериканцев и азиатов, что может указывать на генетический фактор, обусловливающий развитие данного заболевания. Об этом свидетельствует и тот факт, что большинство афроамериканцев, страдающих розацеа, имеют предка североевропейского происхождения. На частоту заболевания влияют и гендерные различия: соотношение женщин и мужчин, больных розацеа, составляет 1,5-2,0:1,0.
Доказана генетическая составляющая, при этом риск развития повышается более чем в 4 раза, если диагностирована розацеа у лиц первой степени родства. Генетический анализ демонстрирует потенциальную значимость полиморфизма в гене S-трансферазы глутатиона (GST), где обнаружены нуклеотидные генотипы GSTT1 и GSTM1. Поскольку GST кодирует фермент, необходимый для каталитического восстановления активных форм кислорода, полиморфизм в GST может приводить к выраженному окислительному стрессу и влиять на патогенез розацеа. Также у пациентов с розацеа была обнаружена генетическая предрасположенность к переносу полиморфного варианта rs3733631 в генах рецептора тахикинина TACR3, который близко располагается к локусу гена TLR2 при 4q25. Поэтому разумно предположить, что полиморфизм в TACR3 может быть вовлечен в развитие розацеа путем повышения экспрессии TLR2. Были выявлены три основных аллеля главного комплекса гистосовместимости 2-го класса: HLA-DRB1, HLA-DQB1 и HLA-DQA1, которые связаны с розацеа. Анализ транскриптомных профилей наряду с количественным методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией показал, что клинические подтипы розацеа имеют определенные профили генов, которые отличаются от здоровой кожи.
Кожа у пациентов с розацеа - своеобразный «проводник», реагирующий на провоцирующие факторы, которые обычно не вызывают развития иммунологической и/или воспалительной реакции у людей без розацеа. Основными триггерными факторами при розацеа являются УФ-облучение; высокая или низкая температура, метеоусловия (влажность, ветер); острая и горячая пища; алкоголь; эмоциональные стрессы; физическое перенапряжение; ряд средств ухода за кожей, содержащих этанол, циннамальдегид.

Ключевыми факторами в развитии дерматоза являются генетически детерминированное нарушение нейрососудистой регуляции и повышенная иммунная реактивность кожи. Под воздействием различных экзогенных (УФ-А/УФ-B, высокие или низкие температуры, этанол, формалин, капсаицин и др.) и эндогенных [антигены Demodex (D. folliculorum/D. brevis) и B. oleronius, нейропептиды] триггерных факторов у пациентов с определенной генетической предрасположенностью происходит активация системы врожденного (кателицидин-калликреиновая система, Толл-подобные рецепторы) и адаптивного (Т-клеточное звено) иммунитета. Дальнейшее развитие воспаления связано с секрецией клетками дермы (кератиноцитами, лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками) воспалительных протеаз [матричные металлопротеиназы (ММР), калликреинкиназы], антимикробных пептидов (α-, β-дефенсины и кателицидин LL-37), активных форм кислорода, окиси азота (NO), цитокинов и хемокинов. Данные эффекторы изменяют структуру сосудов, дегенерируют коллаген, вызывают лимфогистологическую инфильтрацию, в результате чего нарушаются архитектура межклеточного матрикса, неоангиогенез, нейрососудистая регуляция и развивается воспаление.
На данный момент известно, что в основе инициации клинических признаков розацеа лежит стимуляция определенных чувствительных к триггерным факторам рецепторов. Разнообразие подобных рецепторов, вовлеченных в патологический процесс, может объяснять наличие уникального профиля триггерных факторов у конкретного пациента. Таким образом, патофизиологические пути развития воспалительного процесса, а следовательно, различные фенотипические проявления розацеа, могут отличаться у пациентов в зависимости от индивидуальной активности данных рецепторов. К основным рецепторам, участвующим в патогенезе розацеа, относятся: (TLR) 2 (толл-подобный рецептор 2), (NOD) - подобный рецептор NALP3 и несколько типов рецепторов (TRP)-каналов (Transient Receptor Potential channels). TLR2 представляет собой компонент врожденного иммунитета, экспрессируется на клеточной мембране кератиноцитов, макрофагов, тучных клеток и реагирует на патогенные внеклеточные молекулярные структуры или повреждения (например, бактериальные липопротеины, ультрафиолетовый свет). NALP3 (цитозольный белок, NOD-подобный рецептор семейства NALP) представляет собой внутриклеточный аналог TLR2, который находится в цитоплазме клеток, таких как макрофаги, кератиноциты, и реагирует на повреждение, опасность и внутриклеточный стресс (например, увеличение уровня аденозинтрифосфата в клетке). Этот рецептор также является неотъемлемым элементом комплекса IL-1β и участвует в активации воспаления. TRP-ванилоидные рецепторы (TRPV) 1-4 и TRP-анкирин (TRPA) 1, экспрессируются клетками нервной системы, кератиноцитами, иммунными клетками, реагируют на термические, химические или механические раздражители.

Облучение УФ-A инициирует активацию TLR, что приводит к высвобождению протеолитических ферментов, включая несколько матричных металлопротеаз (MMP) и калликреин-5. Сверхэкспрессия MMP-1 также может быть связана с коллагеновой дегенерацией кожи, наблюдаемой у больных розацеа. В кератиноцитах при розацеа повышение MMP и калликреина-5 запускает протеолитический каскад, в результате чего образуется активная форма белка-кателицидина LL-37. В свою очередь, повышенный уровень LL-37 вызывает ряд провоспалительных реакций, которые включают хемотаксис лейкоцитов, активацию NF-κΒ и стимуляцию ангиогенеза за счет фактора роста эндотелия сосудов. УФ-Β активирует экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты и белка, кодирующего фактор роста эндотелия сосудов, который стимулирует ангиогенез. Однако неизвестно, какая конкретная длина волны УФ-A или УФ-Β является решающей при розацеа. УФ-излучение также способствует образованию активных форм кислорода, уровень которых повышен у больных розацеа в сравнении со здоровыми людьми. Активные формы кислорода способствуют активации провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления, продуцируемых кератиноцитами и фибробластами.

Demodex folliculorum - вид клеща, который обнаруживают в зоне волосяных фолликулов на лице в норме, при розацеа отмечается его повышенная колонизация. Бактерии Bacillus oleronius, выделенные из клеща и составляющие их экзоскелет, такие как хитин, могут представлять собой патоген-ассоциированные молекулярные структуры и провоцировать воспалительные реакции посредством активации TLR-2, экспрессии IL-8, IL-1β, ФНО α, циклооксигеназы-1. Существуют исследования, показывающие генетическую предрасположенность повышенной восприимчивости иммунной системы к клещам Demodex у больных розацеа. Bacillus oleronius была предложена в качестве патогенетического фактора развития розацеа после ее выделения из D. folliculorum. У нейтрофилов, подверженных воздействию антигенов B. oleronius, выявляется повышенная активность миграции, повышенное высвобождение MMP-9 и кателицидина, а также ИЛ-8 и ФНО α, которые играют ключевую роль в патогенезе розацеа.

Тепловой фактор вызывает вазодилатацию, а также активирует ванилоидный рецептор (TRPV): при эритематозно-телеангиэктатическом подтипе отмечается повышенная экспрессия гена TRPV1, при папуло-пустулезном - TRPV2.
Психоэмоциональный стресс приводит к увеличению симпатической кожной активности. Симпатическая кожная активность участвует в процессах вазодилатации. Кроме того, кортизол-рилизинг-гормон, известный как гормон стресса, взаимодействует с рецепторами кортизол-рилизинг-гормона 1-2-го типа и связывающим белком кортизол-рилизинг-гормона и способен индуцировать дегрануляцию тучных клеток и высвобождать сосудорасширяющие медиаторы, такие как гистамин и NO, индуцировать выработку провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-8 и IL-18. Рецепторы кортизол-рилизинг-гормона 2-го типа экспрессируются главным образом в кровеносных сосудах и действуют как прямой сосудорасширяющий фактор.
Путь активации кателицидина в настоящее время является наиболее изученным в развитии розацеа, но в полной мере не объясняет воспалительный процесс. В последнее время обнаружена повышенная активация воспалительных компонентов NALP3 и каспазы-1, мишенью для которых является IL-1β. Воспалительная роль IL-1β проявляется усиленной экспрессией IL-8, ФНО и циклооксигеназы-2. IL-8-опосредованный хемотаксис нейтрофилов, усиление ФНО-опосредованного воспаления и циклооксигеназы-2-опосредованный синтез простагландина (PG)E2 проявляются в образовании пустул, папул и индукции болевого ощущения соответственно. Дополнительные ФНО-опосредованные эффекты включают генерацию тепла, сенсибилизацию NALP3 во время клеточного стресса, ангиогенез и повышение регуляции локальной адгезии молекул и хемокинов, необходимых для миграции и активации дополнительных иммунных клеток, которые, в свою очередь, еще более усугубляют воспалительный процесс (рис. 1.1).
Рис. 1.1. Иммунопатогенез розацеа

Ведущая роль в регуляции тонуса, проницаемости капилляров принадлежит вазоактивным пептидам желудочно-кишечного тракта (вазоактивный интестинальный пептид, пентагастрин), простагландину Е2, ряду медиаторных веществ (эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин, субстанция Р), компонентам калликреин-кининовой системы. Под их действием возможна первичная дилатация сосудов, которая развивается из-за изменений капилляров и мелких сосудов, представленных утолщением их стенок, разрывами эластической мембраны и нарушениями плотного сочленения между клетками эндотелия, или пассивная, в результате повреждения каркаса соединительной ткани дермы вследствие деструкции ее коллагеновых и эластических волокон.
УФ-облучение вызывает отек в дерме в сочетании с солнечным эластозом, появлением небольших периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов и расширением лимфатических сосудов в дерме (пятна с селективными антителами LYVE-1). Это убедительно доказывает, что розацеа начинается как актиническая васкулопатия лимфатической системы. Экспрессия рецепторов фактора роста эндотелия сосудов наблюдается и на эндотелии сосудов и моноцитах. Фактор роста эндотелия сосудов рецептор-лиганд может способствовать сосудистым изменениям и клеточной инфильтрации при розацеа. После интенсивного УФ-облучения CD11β + макрофаги и нейтрофилы проникают в эпидермис. Увеличение циклооксигеназы-2 в кератиноцитах вызывает индукцию эйкозаноидов, простагландина Е2, происходит дегрануляция тучных клеток, гистамина и лейкотриенов, а также активация нейтрофилов. Однако нельзя исключить из внимания воспаление, вызываемое активацией кателицидина. Активация TLR необходима для сенсибилизации NALP3 и экспрессии про-П.-1β во время микробной атаки. LL-37 и IL-1β индуцируют NF-κΒ, тем самым демонстрируя синергическую воспалительную и ангиогенную активность (рис. 1.2).
Рис. 1.2. Нейроиммунные и нейроваскулярные механизмы розацеа

Гиперчувствительность кожи и внезапный прилив крови к лицу («симптом вспыхивания») напрямую связаны со стимуляцией нейронных систем у больных розацеа. Активация Толл-подобных рецепторов при нейрональной стимуляции приводит к высвобождению вазоактивных нейропептидов, таких как субстанция P, кальцитонин-генрегулирующий пептид (CGRP), полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP) и вазоактивный интестинальный пептид. Субстанция P, вероятно, больше способствует развитию отека, в то время как остальные нейропептиды, связываясь с рецепторами клеток гладкой мускулатуры, вызывают мощную вазодилатацию. PACAP также может стимулировать высвобождение NO из эндотелиальных клеток, тем самым оказывая непрямое сосудорасширяющее действие. Дополнительные биологические действия вещества Р при розацеа включают дегрануляцию тучных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток, местную аксон рефлекс-ассоциированную вазодилатацию.
Стимуляция PACAP нейропептида, приводящая к отеку и «симптому вспыхивания», активизирует экспрессию протеазы тучных клеток, MMP-1 и MMP-9, что может дополнительно влиять на путь, ответственный за расщепление про-пептида hCAP18 в LL-37. Кроме того, стимуляция PACAP значительно увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и CXCL2. Эти пептиды могут действовать совместно в патогенных механизмах розацеа, способствуя воспалению и повреждению тканей. Кроме того, PACAP опосредует вазодилатацию и экстравазацию эритроцитов, что может дополнительно повлиять на нейрогенное воспаление, характерное для розацеа.

Клиническая картина, классификация розацеа

Розацеа поражает преимущественно центральную часть лица (зона иннервации тройничного нерва). Вероятно, это связано с тем, что значимую роль в развитии заболевания играют физиология нервных волокон и анатомические особенности сосудов данной зоны лица.
При постановке диагноза учитываются основные и дополнительные критерии (табл. 1.1).
Таблица 1.1 Диагностические критерии розацеа

Так, диагноз «розацеа» может быть рассмотрен при наличии одного из основных диагностических признаков и одного из дополнительных. Стойкая эритема лица является наиболее распространенным признаком розацеа при фототипах по Фицпатрику I-IV, однако эритема может не визуализироваться при более темных фототипах (V и VI). У пациентов с фототипами V или VI папулы и пустулы могут быть первыми хорошо заметными признаками розацеа. Транзиторная эритема считается диагностически значимой и может длиться от 10 мин до 1 ч в ответ на нейрососудистую стимуляцию триггерными факторами. Телеангиэктазии, которые относятся к основным клиническим признаками розацеа, преимущественно располагаются центрофациально и часто встречаются при фототипах I-IV, редко возникают при более темных фототипах V и VI. Использование дерматоскопии может позволить обнаружить телеангиэктазии у пациентов с более темными фототипами кожи. Типичными являются куполообразные красные папулы с или без сопровождающих пустул, часто в центрофациальной области. Возможно формирование узлов. Субъективные симптомы присутствуют у более чем 80% пациентов. Симптомы повышенной чувствительности кожи к воздействию раздражителей являются наиболее распространенными и тяжелыми во время обострения розацеа, но также присутствуют между ними. Классификация розацеа подразумевает выделение подтипа и степени тяжести внутри подтипа (табл. 1.2).
Таблица 1.2 Подтипы и степень тяжести розацеа

Подтип I - эритематозно-телеангиэктатический подтип розацеа (ЭТПР) встречается в 4 раза чаще, чем подтип II - папуло-пустулезный подтип розацеа (ПППР), в то время как III (фиматозный) и IV (офтальморозацеа) подтипы являются достаточно редкими.
Для эритематозно-телеангиэктатического подтипа розацеа характерно развитие персистирующей, а в дальнейшем стойкой эритемы в центральной зоне лица и возникающих на ее фоне телеангиэктазий (табл. 1.3). 
Таблица 1.3 Клинические симптомы (степень тяжести) эритематозно-телеангиэктатического подтипа розацеа

Часто пациенты предъявляют жалобы на периодически возникающее чувство жара, жжения и зуд, которые усиливаются после физической нагрузки, стрессовых ситуаций, воздействия низких или высоких температур, употребления горячей и острой пищи, алкоголя. При прогрессировании розацеа на фоне эритемы появляются умеренный отек и инфильтрация. Эритема приобретает синюшный или более насыщенный оттенок и может распространяться на прилегающие участки щек, лба и подбородка. Вне зависимости от степени тяжести, при ЭТПР присутствует воспалительная реакция, что обосновывает целесообразность назначения противовоспалительной терапии.
Папуло-пустулезный подтип характеризуется наличием папул и пустул ярко-красного цвета, располагающихся на фоне эритемы центральной части лица (табл. 1.4). 
Таблица 1.4 Клинические симптомы (степень тяжести) папуло-пустулезного подтипа розацеа

Следует отметить, что элементы также могут возникать в периоральной, периназальной и периокулярной областях. Данная форма заболевания может развиваться самостоятельно, возникать после эритематозно-телеангиэктатического подтипа или одновременно с ним.
При фиматозном подтипе розацеа происходит увеличение толщины эпидермиса, образование узловатых разрастаний неправильной формы в области мягких тканей носа, лба, подбородка, ушей и щек, за счет гиперплазии сальных желез, соединительной ткани и формирования сосудистых эктазий. Возникновение таких изменений на коже носа называют ринофимой, лба - метафимой, подбородка - гнатофимой, на коже ушных раковин (бывает и унилатеральным) - отофимой, век - блефарофимой (рис. 1.3, 1.4). 
Рис. 1.3. Метафима, ринофима
Рис. 1.4. Ринофима

Различают 4 гистопатологических варианта: гландулярный, фиброзный, фиброангиоматозный и актинический.
Поскольку различные воспалительные пути, как представляется, более значимы у одних пациентов, чем у других, для выяснения этого клинического феномена необходимы дополнительные исследования. Например, фиматозные изменения могут проявляться без предшествующей эритемы у части пациентов, биопсия выявляет воспалительный инфильтрат, что указывает на наличие субклинического воспаления. Следовательно, рабочая гипотеза заключается в том, что ранняя фиматозная розацеа без четкой истории и клинического проявления эритемы может быть связана с субклиническим нейровоспалением и адаптивными/врожденными иммунными ответами, которые затем прогрессируют до фиброза и гиперплазии железистой ткани. Это подтверждается тем фактом, что все пациенты с фиматозным подтипом розацеа показывают повышенный уровень экспрессии генов, связанных с воспалением и иммунными ответами. Таким образом, хотя фиматозные изменения могут не возникать у всех пациентов, субклинические фиброзные изменения, возможно, уже произошли на молекулярном уровне до того, как они станут клинически очевидными в нейрососудистой и воспалительной розацеа. Это приводит к выводу, что фиброз в розацеа может начинаться гораздо раньше, чем можно наблюдать в клинической картине. Данный аспект подтверждает целесообразность назначения системного ретиноида у пациентов с розацеа не только для подавления воспаления, но и для профилактики фиматозных изменений (например, после абляции, дермабразии).
Офтальморозацеа чаще всего диагностируется при наличии кожных проявлений розацеа. Тем не менее у 20% пациентов симптомы поражения глаз могут предшествовать изменениям со стороны кожи. При данном подтипе розацеа отмечаются жалобы на зуд, жжение, светобоязнь, ощущение инородного тела, слезотечение, нечеткость зрения, отек, гиперемию и телеангиэктазии в области конъюнктивы (табл. 1.5). 
Таблица 1.5 Офтальморозацеа: клинические симптомы и степень тяжести

Клинические проявления офтальморозацеа включают блефароконъюнктивит, халазион, реже ирит и иридоциклит. Дифференциальный диагноз: бактериальный, вирусный (например, вызванный вирусом герпеса) или аллергический конъюнктивит, кератоконъюнктивит, травма.
В клинической практике у пациентов часто присутствует сочетание симптомов, характерных более чем для одного из определенных подтипов: сочетание подтипов.
В течении розацеа, помимо подтипов, целесообразно выделять стойкие клинические признаки, которые присутствуют с различной степенью выраженности постоянно (эритема, телеангиэктазии, фиматозные изменения) и периодически возникающие симптомы (эритема, папулы, пустулы).
Подтип розацеа, степень тяжести, постоянные/периодически возникающие симптомы - эти параметры следует учитывать при выборе тактики ведения пациентов в плане достижения конечной цели и длительного контроля над заболеванием.

Редкие формы розацеа

Конглобатная розацеа (rosacea conglobata) развивается на месте уже существующей розацеа и характеризуется образованием крупных шаровидных абсцедирующих узлов и индуцированных фистул. Характерным для конглобатного розацеа признаком является наличие болезненных уплотненных тяжей. Как правило, заболевание поражает женщин. Течение хроническое, неуклонно прогрессирующее. Основная причина развития конглобатной розацеа остается неясной.
Необходимо проводить дифференциальную диагностику с конглобатным акне. От acne conglobata это заболевание отличается ограничением процесса на лице, без вовлечения кожи груди, спины, плеч и конечностей и отсутствием комедонов.
Показаны системные глюкокортикостероиды, через 2-3 нед после начала терапии добавляют изотретиноин с постепенной отменой ГКС. Доза преднизолона составляет 40-60 мг/сут. Кумулятивная доза изотретиноина 120-150 мг/кг. Антибиотики в монотерапии, как правило, неэффективны, однако в сочетании с ГКС и ретиноидами могут быть полезны. В основном используют тетрациклины. В литературе описано лечение дапсоном в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес.

Молниеносная розацеа (rosacea fulminans) протекает как наиболее тяжелый вариант конглобатной розацеа.
Впервые это заболевание было описано в 1940 г. O'Leary и Kierland как pyoderma faciale. В 1992 г. Plewig предложил термин rosacea fulminans для описания этого состояния, объясняя тем, что истинная pyoderma faciale, как инфекционное заболевание, не имеет отношения к данным клиническим симптомам. В 2002 г. Общество по изучению розацеа отнесло эту форму к «исключениям» розацеа, поставив под сомнение существование этого состояния как формы розацеа. В вышедших в 2004 г. гайдлайнах Общества по изучению розацеа нет данных ни о лечении, ни о классификации молниеносной розацеа. Таким образом, данные об этой форме носят противоречивый характер.
Молниеносная розацеа диагностируется в основном у женщин в возрасте 20-40 лет. У мужчин встречается крайне редко, в возрасте старше 50 лет. В зарубежной литературе данная форма описывается как Pyoderma faciale. Такое название данная форма получила в связи с острым и внезапным началом заболевания. До сих пор причины возникновения неизвестны. Предполагается, что влияние могут оказывать психоэмоциональные факторы, гормональные нарушения, беременность. Самой распространенной локализацией высыпаний являются лоб, щеки, подбородок. Клинически наблюдается выраженный отек, эритема синюшно-красного цвета, папулы и пустулы, узлы полушаровидной и шаровидной формы (рис. 1.5). 
Рис. 1.5. Молниеносная розацеа

Воспалительные узлы быстро сливаются в мощные конгломераты, появляется флюктуация, образуются синусы и фистулы. При пальпации отмечается гипертермия. Молниеносная розацеа может сопровождаться образованием пузырей. Гистологически отмечаются массивные скопления нейтрофилов и эозинофилов. Затем формируются неспецифические реакции, характеризующиеся наличием лимфогистиоцитарных инфильтратов, эпителиоидных гранулем с единичными клетками инородных тел, разрушенных коллагеновых волокон. До сих пор микробиологические анализы не выявили возбудителя. Болезнь, как правило, не рецидивирует. Молниеносную розацеа необходимо дифференцировать от молниеносных акне, конглобатного акне, гранулематозной розацеа и синдрома Свита.
В лечении используются системные глюкокортикостероиды, однако при монотерапии возникают «приливы». Через 2-3 нед после начала терапии добавляют изотретиноин с постепенной отменой ГКС. Доза преднизолона составляет 40-60 мг/сут. Кумулятивная доза изотретиноина 120-150 мг/кг. Антибиотики назначают в сочетании с ГКС, а затем переходят на ретиноиды. В основном используют тетрациклины. В литературе описано лечение дапсоном.

Гранулематозная розацеа выделена как отдельный вариант розацеа в связи с уникальной клинической и гистологической картиной. Возникает в возрасте после 40 лет. Отсутствует эритема, затрагиваются не только выступающие зоны лица, но и периорбитальная область. Патологический процесс чаще асимметричный. Представлен мономорфными коричнево-желтыми и красными папулами и узлами, расположенными на щеках и периорифициально. Многие пациенты сообщают о типичных симптомах кожи при розацеа, таких как жжение, зуд, сухость. Гистологически обнаруживается гранулематозный инфильтрат.
Патогенез до конца неясен и, по-видимому, является мультифакторным, включает индивидуальную предрасположенность и действие экзогенных факторов. Основным триггером считается Demodex folliculorum, который стимулирует иммунный ответ и формирование гранулем. Кроме того, играет роль повреждающее действие ультрафиолетового излучения за счет повышения уровня ММП-2,9.
Это тяжелая форма розацеа трудно поддается терапии. Обычно в лечении используются системные ГКС в комбинации с изотретиноином. Антибактериальные препараты в монотерапии неэффективны. В литературе описано применение дапсона в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес, с постоянным мониторированием уровня глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Клиническое улучшение при этом наступает через 3 мес после начала лечения, что связано с противовоспалительным, иммуномодулирующим эффектом дапсона, ингибирующим альтернативный путь активации комплемента и миграцию нейтрофильных гранулоцитов в ткань. Кроме того, в терапии важно использовать солнцезащитные средства.

Стероидная розацеа (периоральный дерматит)
Синонимы: периоральный дерматит, стероидная розацеа, розацеаподобный дерматит, светочувствительный дерматит, стероид-индуцированный дерматит.
Наибольшее значение в развитии периорального дерматита имеет наружное (реже системное) применение глюкокортикостероидов, однако следует отметить, что любые топические препараты, включая косметические, могут привести к развитию данного состояния. Описаны случаи развития периорального дерматита после использования фторсодержащих зубных паст. Определенную роль могут играть ультрафиолетовое излучение, прием контрацептивных препаратов, беременность, нарушение барьерной функции кожи, в том числе у больных атопическим дерматитом, использующих топические глюкокортикостероиды. Распространенность периорального дерматита среди населения составляет 0,5-1%, преимущественно им страдают женщины в возрасте 15-45 лет.
Наиболее часто к развитию периорального дерматита приводит длительное применение местных или системных глюкокортикостероидов при воспалительных заболеваниях кожи (себорейный дерматит, контактный дерматит, аллергический дерматит, псориаз и другие дерматозы). Клиническая практика показывает, что в развитии стероидной розацеа, когда в качестве триггерного фактора выступает топический кортикостероид, основную роль может играть индивидуальная чувствительность к ГКС, нежели класс кортикостероида и даже длительность его применения. Хотя данные аспекты также имеют значение.
Клиническая картина. Характерна периоральная локализация: полусферические мелкие папулы, папуло-везикулы и папуло-пустулы на диффузно воспаленной эритематозной коже, реже отмечаются телеангиэктазии и атрофия (рис. 1.7). 
Рис. 1.7. Стероидная розацеа

Также процесс может локализоваться в периорбитальной области, в носогубных складках, распространяться на кожу подбородка и щек. Характерным признаком периорального дерматита является свободная от высыпаний бледная кожа в виде узкого ободка вокруг красной каймы губ.
Пациенты, страдающие стероид-индуцированной розацеа, часто не осознают причинную связь между аппликацией стероидов и сыпью. Наоборот, аппликация стероидов обычно вызывает быстрое, пусть даже кратковременное улучшение симптомов, создавая иллюзию выраженного благоприятного воздействия. Болезнь может сопровождаться гиперколонизацией условно-патогенных клещей Demodex. Отмена нанесения кортикостероидов почти всегда сопровождается обострением дерматита.
Типичными жалобами пациентов с периоральным дерматитом являются ощущение жжения, болезненности, реже зуда, а также стянутости и дискомфорта в области поражения.
Лечение. Лечение, особенно стероид-индуцированного варианта периорального дерматита, занимает длительное время. При данном дерматозе работает схема «нулевой терапии», которая показана при легкой степени тяжести. При ее неэффективности, а также при тяжелых формах рассматривается вопрос о назначении лекарственной терапии (табл. 1.12).
Таблица 1.12 Методы терапии при периоральном дерматите

Дифференциальная диагностика

В круг дифференциальной диагностики входят акне, болезни соединительной ткани (дерматомиозит, дискоидная красная волчанка), периоральный (розацеаподобный) или стероидный дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит (фотодерматит), истинная полицитемия. Дифференциальную диагностику при фиматозном подтипе проводят с дискоидной волчанкой, саркоидозом, гранулемой эозинофильной (табл. 1.6).
Таблица 1.6 Дифференциальная диагностика розацеа (эритематозно-телеангиэктатический подтип розацеа, папуло-пустулезный подтип розацеа)

Коморбидная патология

На основании данных о генетической составляющей патогенеза розацеа были выявлены в связи с рядом заболеваний. Так, локус HLA-DRA связан с розацеа и воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит, болезнь Крона и целиакия. Роль Helicobacter pylori и других кишечных бактерий в патогенезе розацеа остается неясной, однако у пациентов с данным дерматозом в 13 раз чаще отмечается синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке, чем у здоровых людей. При гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori, наблюдается повышенная выработка вазоактивных пептидов - простагландина E2, и существует дефект дегидрогеназы альдегидов, что может приводить к развитию транзиторной эритемы.
Пациенты с розацеа имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, дислипидемия, коронарный синдром. Также установлено, что и степень тяжести розацеа зависит от наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Метаболический синдром, дислипидемия приводят к изменению сосудистой стенки и могут влиять на течение розацеа. В исследованиях была показана связь с биомаркерами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как общий холестерин, липопротеины низкой плотности, С-реактивный белок. Кроме того, связь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и розацеа также может объясняться усиленной экспрессией кателицидина, которая наблюдается как при атеросклерозе, так и при розацеа.
Достоверно чаще у пациентов с розацеа отмечаются пищевая аллергия, полиноз, которые могут выступать в качестве триг-герных факторов обострения за счет сенсибилизации организма и развивающимися впоследствии сосудистыми реакциями.
Исследование в рамках полногеномного поиска ассоциаций показало, что у пациентов с розацеа имеется общий генетический локус с пациентами с сахарным диабетом 1-го типа. Недавнее исследование также выявило наличие резистентности к инсулину у больных розацеа, демонстрируя значительно более высокие уровни глюкозы в крови натощак у пациентов с розацеа, чем в контрольной группе. Также при сахарном диабете отмечается снижение секреции липазы, что является неблагоприятным фоном для течения розацеа.
Пациенты с розацеа имеют повышенный риск развития неврологических расстройств, таких как мигрень, депрессия, комплексный региональный болевой синдром и глиома. При данных неврологических расстройствах и розацеа наблюдается повышенная экспрессия матриксной металлопротеиназы (ММР), что может объяснить возможные общие патогенные механизмы между этими состояниями.
В последнее время повышенный интерес проявляется к потенциальным ассоциациям между нейродегенеративными заболеваниями и розацеа. Например, в Дании проводилось когортное исследование, в котором была показана связь болезни Паркинсона и розацеа. Кроме того, в другом датском исследовании была установлена ассоциация розацеа с деменцией, особенно с болезнью Альцгеймера. Считается, что AMPs, MMP и воспалительные каскады, которые оказывают общее влияние как на розацеа, так и на болезнь Альцгеймера, определяют основной механизм данной ассоциации.


Источник: Акне и розацеа. Клинические проявления, диагностика и лечение / Л.С. Круглова, А.Г. Стенько, Н.В. Грязева [и др.]; под ред. Л.С. Кругловой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021.

Материалы по теме:
Розацеа. Лечение розацеа.