Инсульт у детей. Этиология, факторы риска инсульта у детей и подростков.
Раздел: Статьи
/
Педиатрия
/
Неврология.
/
Инсульт у детей. Этиология, факторы риска инсульта у детей и подростков.
Содержание
Введение
Многофакторность инсульта у детей и подростков
Артериопатии
Кардиологические заболевания.
Хронические системные состояния.
Протромботические состояния.
Острые системные заболевания.
Хронические заболевания головы и шеи.
Острые заболевания головы и шеи.
По данным литературы, в Европе и Америке около 20% случаев ишемического инсульта (ИИ) у детей остаются этиологически неясными. По результатам Американской ассоциации сердца/ Американской ассоциации инсульта даже после тщательного обследования не удается определить причину артериального ишемического инсульта (АИИ) у 30% детей.
Анализ 12 исследований, проведенный с использованием базы данных MEDLINE (крупнейшая библиографическая база статей по медицинским наукам, созданная Национальной медицинской библиотекой США) и включавшего 1262 пациента в возрасте от 21 дня до 20 лет с ишемическим инсультом, показал, что у 26% детей не удалось определить причину инсульта.
В России этиология АИИ у детей остается неуточненной в 60% случаев. Предполагают, что такие высокие значения нераспознанных причин заболевания связаны с трудностями диагностики и отсутствием единых диагностических стандартов ИИ в педиатрии. В российском исследовании, проведенном В.П. Зыковым с соавт. (2008), при дообследовании пациентов в восстановительном периоде инсульта удалось выявить этиологические факторы у 61,3% детей, перенесших ИИ, хотя по экономическим причинам обследование не было проведено в полном объеме.
Определение факторов риска АИИ является важной задачей, поскольку риск рецидивов непосредственно связан с установленной этиологией.
Для инсульта в педиатрической популяции характерно наличие нескольких факторов риска, что может влиять на частоту рецидивов и смертность при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК). Это требует проведения для каждого ребенка сложного обследования, включающего гематологические и метаболические тесты, нейровизуализацию, ангиографию, даже в тех случаях, когда одна из причин инсульта уже была установлена в остром периоде.
Известно, что в отличие от пожилых людей, у которых основными этиологическими факторами инсульта являются артериальная гипертензия и атеросклероз церебральных сосудов, перечень причин, способных вызвать инсульт в молодом и детском возрасте, чрезвычайно широк. Aлгоритм обследования ребенка с инсультом определяется всегда индивидуально, при этом первоочередно проводится исключение наиболее частых причин детского инсульта, а затем подключаются исследования с целью выявления менее распространенных этиологических факторов с учетом анамнеза, возраста, клинической картины у конкретного пациента.
Проведение полнообъемного обследования педиатрических пациентов с
ОНМК или с подозрением на него необходимо, поскольку установление причины церебральной сосудистой катастрофы определяет терапию (в острейший и острый периоды) и прогноз (риск рецидива).
В одном из канадских исследований, включавших 51 ребенка с ИИ (46 детей с AИИ и 5 детей с венозным тромбозом) за период с 1991 по 1997 г., было показано, что у 24% детей выявлялись множественные факторы риска развития инсульта. При этом ни у одного из 21 пациента с геморрагическим инсультом (ГИ), также включенных в данное исследование, не наблюдалось множественных факторов риска.
В настоящее время предложена и используется современная классификация CASCADE (стандартизованной классификации детского ишемического инсульта - Childhood Arterial ischemic stroke Standardized Classification and Diagnostic Evaluation), в основу которой положен анатомический принцип, основывающийся на объективных анатомических доказательствах причины инсульта. В классификации CASCADE разнообразные факторы риска (Secondary Classification System) приведены как приложение к основной классификации острого AИИ (табл. 1.1).
Таблица 1.1. Факторы риска артериального ишемического инсульта у детей по стандартизованной классификации детского ишемического инсульта
В рамках Международного исследования инсультов у детей (IPSS) все факторы риска были разделены на несколько категорий (табл. 1.2).
Таблица 1.2. Категории факторов риска, использованные при проведении Международного исследования детского инсульта - International Pediatric Stroke Study
E.S. Roach и A.R. Riela обобщили данные, известные о генетических факторах риска цереброваскулярных заболеваний у детей, и представили их перечень (табл. 1.3).
Таблица 1.3. Генетические факторы риска цереброваскулярных заболеваний у детей
Сокращения: а-д - аутосомно-доминантный; Х - связанный с полом; а-р - аутосомно-рецecсивный; М - митохондриальный (материнской); С - хромосомные нарушения *. * Гетерозиготные особи могут иметь цереброваскулярные заболевания.
Согласно категоризации факторов риска по IPSS Центром по лечению цереброваскулярной патологии у детей и подростков ГБУЗ «Морозовская ДгКБ ДЗМ» проведена оценка преобладающих этиологических факторов с разделением всех пациентов с ОНМK в 2019 г. по перечисленным выше категориям. Среди наиболее частых причин инсульта у детей были: протромботические состояния, аномалии строения сосудов (артериовенозные мальформации, каверномы, гипоплазии/аплазии, синдром Штурге- Вебера), артериопатии (включая болезнь мойа-мойа, транзиторную церебральную артериопатию (ТЦA), диссекцию, первичный ангиит ЦНС), перенесенные инфекционные заболевания (пневмония, бронхит, отит, мастоидит, цитомегаловирус, вирус Эпстайна-Барр, грипп) и кардиологические причины (табл. 1.4).
Таблица 1.4. Категоризация инсультов по факторам риска IPSS у детей в ГБУЗ «Морозовская ДГKБ ДЗМ» 2019 (вкл. транзиторную ишемическую атаку, ишемические инсульты, синус тромбозы, аномалии строения сосудов в «холодном» периоде (без разрыва) - всего 282
кардиологических заболеваний (с началом оперативной кардиохирургической активности), хронических заболеваний головы и шеи (за счет выявления аномалий строения церебральных сосудов по результатам церебральной ангиографии).
Поскольку освещение всех возможных этиологических факторов риска развития цереброваскулярных заболеваний у детей и подростков - крайне сложная задача, мы остановимся на представлении наиболее частых причин по категориям, предложенным IPSS.
Артериопатии (также в литературе встречается термин «васкулопатии»). Это группа врожденных и приобретенных поражений кровеносных сосудов, в основе которых лежит ишемический синдром вследствие тромбоза или эмболии. Они включают: синдром мойа-мойа, транзиторную церебральную артериопатию, диссекции экстра- и интракраниальных артерий, первичный ангиит ЦНС. Стеноз (окклюзия) сосудов, расслоение стенки сосудов вследствие недостаточности соединительной ткани и склонность к тромбообразованию являются основными механизмами развития ИИ при артериопатиях. В последние годы с развитием генетики возросло количество выявляемых менделевских расстройств, связанных с окклюзионными или аневризматическими цереброваскулярными заболеваниями у детей (табл. 1.5).
Таблица 1.5. Генетические расстройства при инсульте у детей
Генетическое обследование важно для идентификации других редких церебральных артериопатий, особенно у детей с ранним прогрессирующим поражением церебральных сосудов, у которых клиническое течение отличается от более классического мойа-мойа. Дефицит аденозиндеаминазы 2 (ADA2), обусловленный аутосомно-рецессивными мутациями в CERC1 (область хромосомы синдрома кошачьего глаза), является еще одним заболеванием, связанным с ранними рецидивирующими лакунарными инсультами. Для мутации ADA2 характерна значительная фенотипическая изменчивость: системная васкулопатия, перемежающаяся лихорадка, гепатоспленомегалия, гроздевидная сыпь, кишечные колики, артралгия, феномен Рейно и кожные язвы, анемия, цитопения и гипогаммаглобулинемия. При биопсии сосудов выявляют нарушения целостности эндотелия, клеточную активацию и воспаление. ADA2 можно расценивать как узелковый полиартериит.
Клиническое распознавание и генетическое подтверждение диагноза имеют важное значение для лечения и снижения смертности. Другие недавно идентифицированные гены мойа-мойа включают: BRCC3/MTCP1, ассоциированный с Х-связанным рецессивным синдромом невысокого роста, гипергонадотропным гипогонадизмом, дисморфизмом и сердечными заболеваниями; GUCY1A3, кодирующий субъединицу a1 растворимого рецептора гуанилатциклазы для оксида азота, связанные с разнообразными симптомами, включающими ахалазию, гипертонию и вазомоторную нестабильность.
Синдром CADASIL (Сerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) является наиболее частым моногенным заболеванием мелких церебральных сосудов среди взрослых европейцев, дебютирующим обычно в молодом возрасте, с распространенностью от 1,3-4/100 000. Сообщения о семейных случаях ранних ишемических атак, артериопатий и деменции привели к открытию причинных мутаций в гене NOTCH3 в 1996 г. Более 95% мутаций NOTCH3, обнаруженных до сих пор, изменяют количество остатков цистеина во внеклеточном домене NOTCH3 (N3ECD) и приводят к накоплению внеклеточного гранулированного осмиофильного материала, содержащего N3ECD. Мутантный N3ECD, по-видимому, приобретает токсическую функцию. Посмертные исследования показали потерю клеток гладкими мышцами сосудов, утолщение стенки сосуда и люминальный стеноз артериол. Четыре основных симптома присутствуют у большинства пациентов с CADASIL: рецидивирующие ишемические приступы подкоркового типа, мигрень с аурой, снижение когнитивных функций и расстройства настроения. На сегодняшний день генетическое тестирование служит золотым стандартом для диагностики этого заболевания, доступно только симптоматическое лечение.
Первичный (изолированный) ангиит (васкулит) центральной нервной системы (ПАЦНС) - это редкая форма васкулитов, с поражением артерий и вен мелкого или среднего калибра головного/спинного мозга и мозговых оболочек. При данной патологии наиболее характерна клиническая картина сочетания головной боли и когнитивных расстройств, возможно развитие инсульта (у 40%), транзиторной ишемической атаки (ТИА) (у 28%), реже внутримозговых кровоизлияний, эпилептических приступов, афазии, атаксии.
Диссекция («расслаивающая гематома») экстра- и интракраниальных артерий. Частота от 5 до 22% среди всех ОНМК в молодом возрасте. Причиной является количественный или качественный дефект коллагена, что часто выявляется при различных заболеваниях соединительной ткани (синдром Элерса-Данлоса, Марфана, фибромышечная дисплазия и т.д.). В 90% всех случаев вовлекаются экстракраниальные отделы внутренних сонных (85%) или позвоночных артерий (15%), в 10% поражаются интракраниальные отделы магистральных артерий головы. Выделяют спонтанную и травматическую диссекцию, причем травма может быть различной степени тяжести [резкие движения головой (повороты, наклоны), прыжки, сильный кашель, чихание].
Болезнь (синдром) мойа-мойа - фактор риска инсульта в 10-20% всех случаев ОНМК у детей. Это артериопатия с хроническим прогрессирующим стенозом или окклюзией интракраниальных сосудов и развитием обширной сети коллатеральных сосудов. Наибольшая частота встречаемости при нейрофиброматозе, синдроме Дауна, серповидно-клеточной анемии.
Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции (СОЦВ) - это клиникорадиологический синдром, который может встречаться у детей и подростков, но чаще у взрослых. Он характеризуется длительным, но обратимым спазмом мозговых артерий, с острым началом c интенсивных головных болей, с или без неврологической симптоматики, проходящих самостоятельно в течение 3 мес (табл. 2.6). Важно отсутствие признаков субарахноидального кровоизлияния (САК), изменений в анализе цереброспинальной жидкости, исключение первичного васкулита ЦНС. Основные неврологические осложнения, которые возникают при СОЦВ: инсульт (6-39%), САК (20-35%), синдром задней обратимой энцефалопатии (5-38%) и судороги (3-20%).
Таблица 1.6. Диагностические критерии для синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции
Патофизиология СОЦВ плохо изучена. Существуют теории относительно изменений сосудов нервной системы, ведущей к дистальной вазоконстрикции-вазодилатации, сопровождаемой центростремительной прогрессией. В поддержку этой теории говорит наличие множества вазоактивных триггерных событий (физическая активность, беременность и роды, определенные медикаменты, различные заболевания
(синустромбозы, катехоламин-продуцирующие опухоли, гиперкальцемия и др.), эндоваскулярные процедуры, гемотрансфузии, порфирия и др.) (рис. 1.2).
Рис. 1.2. Пациент 2 года 10 мес. Остро возникший правосторонний гемипарез, полный регресс неврологической симптоматики через 5 ч - синдром обратимой вазоконстрикции. При поступлении (А-Т2 FLAIR, БDWI, В-3D TOF) (а-в). Через 9 ч после поступления в стационар, через 12 ч после появления гемипареза (Г-DWI, Д-Т2, Е-3D TOF) (г-е)
Таблица 1.7. Дифференциальная диагностика синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции
В самом большом обзоре педиатрических СОЦВ было проанализировано только 13 случаев. Возраст пациентов от 7 до 16 лет, 81% мальчики. Триггеры вазоконстрикции были выявлены в 12/13 (92%) случаев и включали: прием лекарств или токсикоманию (4), гипертонию (2), купание (3), физические упражнения (2) и легкие травмы (1). Сопутствующие неврологические осложнения отмечены у пятерых пациентов - ишемический инсульт (2) и субарахноидальное кровоизлияние (3). Фармакоанамнез данной когорты пациентов был разнообразным и включал применение нимодипина, верапамила, нифедипина, амитриптилина, ацетилсалициловой кислоты (Аспирина*), рибофлавина.
Таким образом, СОЦВ гетерогенный клиническо-радиологический синдром, который хорошо описан у взрослых. Он чаще всего манифестирует с интенсивной тупой головной боли. Результаты нейровизуализации могут быть нормальными в первые несколько дней, но при повторных исследованиях выявляется сужение и расширение мозговых артерий, которое должно нормализоваться при повторной нейровизуализации к 3 мес. Неврологические осложнения возникают в большинстве случаев у пациентов с СОЦВ. Лечение включает в себя устранение триггерных факторов. При неврологических осложнениях используются стандартные методы лечения: различные короткодействующие лекарственные средства, включая противосудорожные препараты для пациентов с эпилептическими приступами, а также блокаторы кальциевых каналов, хотя это не было подтверждено в плацебо-контролируемом исследовании. В настоящее время все знания о данном синдроме основаны на экстраполяции данных из взрослой популяции, что требует взаимодействия различных педиатрических центров для разработки стратегии по диагностике и лечению СОЦВ.
Болезни сердца являются одним из значимых факторов риска инсульта у детей. Ишемический инсульт может встречаться и при врожденных, и при приобретенных кардиологических заболеваниях. Врожденные пороки сердца (ВПС) диагностируются у 4-10 на 100 000 живорожденных. Риск возникновения инсульта варьирует в зависимости от возраста, коморбидных состояний, основного кардиологического диагноза, нарушений гемодинамики и ритма (при ВПС с право-левым шунтированием венозный эмбол легче достигает мозга), проводимых лечебных мероприятий, включая протезирование, наличие кардиомиопатии и признаков недостаточности кровообращения.
К данной группе этиологических факторов цереброваскулярных заболеваний относятся различные инфекционные заболевания (пневмония, бронхит, цитомегаловирус, вирус Эпстайна-Барр, грипп), поздняя форма геморрагической болезни новорожденных, гемофилия А, злокачественные новообразования (лейкозы, саркомы, лимфомы и др.), системное поражение соединительной ткани (системная красная волчанка, ювенильный ревматоидный артрит и др.), генетические синдромы (гомоцистинурия), талассемия, метаболические и генетические заболевания (синдром митохондриальной энцефаломиопатии, лактоацидоза и эпизодов, подобных инсульту, болезнь Фабри, синдром Дауна и др.) (рис. 1.3).
Рис. 1.3. Тромбоз венозного синуса у 2-летнего пациента с синдромом Дауна, гипотиреозом. Изображения магнитно-резонансной томографии (МРТ) в аксиальной (а) и коронарной (б) проекциях в режиме веносинусографии (MIP реконструкция - Maximal Intensity Projection проекция максимальной интенсивности) и в режиме диффузии (ДВИ) (в). Визуализируется тромбоз вены Галена, прямого, левых поперечного, сигмовидного синусов и видимой части левой внутренней яремной вены (указано стрелками) с формированием венозного инфаркта глубоких отделов большого мозга, области подкорковых структур и зрительного бугра с двух сторон
Васкулит - заболевание, характеризующееся поражением сосудистой стенки (воспаление, повреждение, нарушение функции эндотелия), что приводит к тромбообразованию с развитием ишемического инсульта. Может быть первичным (идиопатическим), или вторичным при системных заболеваниях (болезнь Кавасаки, Шенлейн-Геноха, артериит Такаясу, болезнь Бехчета, ювенильный ревматоидный артрит, системная красная волчанка, саркоидоз и т.д. Также различают васкулиты инфекционной и неинфекционной природы. Данные состояния более характерны для детей старше 10 лет. Онкологические заболевания. Непосредственно сами заболевания (рис. 1.4, 1.5), такие как лейкозы, лимфомы, а также специфическая терапия, используемая для их лечения: препараты, содержащие L-аспарагиназу, лучевая терапия, способны провоцировать возникновение транзиторных ишемических атак, ишемических и геморрагических инсультов (табл. 1.8).
Рис. 1.4. Схема факторов риска инсульта, связанных с онкологическими заболеваниями
По мере того как показатели выживаемости при раке у детей улучшились, также изменилось наше понимание долгосрочных эффектов лучевой терапии. Независимо от типа злокачественного новообразования, черепное и цервикальное облучение увеличивает риск развития инсультов. В 2006 г. в исследовании, посвященном выживанию от онкологических заболеваний у детей, было отмечено шестикратное увеличение риска развития инсульта у выживших детей с лейкозом по сравнению с контрольной группой. Пережившие опухоли головного мозга имели почти 30-кратный повышенный относительный риск инсульта по сравнению с братьями и сестрами. Недавний ретроспективный обзор педиатрической популяции со злокачественными новообразованиями ЦНС, которые получили облучение черепа, продемонстрировал частоту инсультов 2% в 5 лет и 4% в 10 лет. Риск АИИ в этой популяции сохраняется и в зрелом возрасте, при этом риск инсульта возрастает почти в 8 раз по сравнению с контрольной группой братьев и сестер после 18,6 лет от момента онкологического диагноза до АИИ. Механизм повреждения артерий после лучевой терапии недостаточно изучен. Гипотезы включают окислительный стресс с хроническим воспалением и, как следствие, ускоренный атеросклероз. В настоящее время в Руководстве по долгосрочному наблюдению Детской онкологической группы рекомендуются ежегодные неврологические осмотры у тех, кто получил более 18 Грэй (Гр) радиации черепа. Тем не менее нет единого руководства по лечению артериопатий или использования нейровизуализации в качестве инструмента скрининга у бессимптомных пациентов.
Болезнь Фабри - Х-сцепленный сфинголипидоз, связанный с избыточным накоплением гликосфинголипидов в эндотелии и мышечном слое сосудов, что приводит к стенозу, окклюзии артериол и дилатации крупных сосудов. Таким образом, повышается риск артерио-артериальных эмболий и венозных тромбозов. Наличие также часто сопутствующей патологии клапанов сердца, гипертрофии левого желудочка, артериальной гипертензии, атеросклероза и высокого уровня гомоцистеина повышает риск инсульта при болезни Фабри до 27%. Наиболее ранний описанный в литературе случай инсульта с данным заболеванием - 12 лет.
Синдром Марфана. Наследственное заболевание с поражением соединительной ткани (рис. 1.6). Клинически пациенты обычно высокого роста с удлиненными конечностями, вытянутыми пальцами, с характерными изменениями в опорно-двигательном аппарате, с патологией органов зрения и сердечно-сосудистой системы. В ретроспективном исследовании R.J. Wityk (2002) отметил, что у 3,5% детей с синдромом Марфана имел место церебральный или спинальный инсульт вследствие кардио-эмболии, связанной с патологией клапанов сердца и нарушением ритма сердца.
Рис. 1.6. Острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу у ребенка 16 лет с синдром Элерса-Данло и муковисцидозом в анамнезе. МРТ изображения головного мозга в аксиальной проекции в режиме диффузии. В области базальных ядер и зрительного бугра с двух сторон определяется острый ишемический инсульт повышенного сигнала (b 1000)
Рис. 1.7. Пациент 16 лет с гомоцистинурией. Тромбоз верхнего сагиттального, правого сигмовидного синусов
Дети с гомоцистинурией обычно имеют светлые или светло-русые, мягкие и слегка вьющиеся волосы, нежный румянец на щеках и голубую радужку, высокий рост с астеническим телосложением, длинными конечностями, арахнодактилией, вальгусной установкой колен, кифосколиозом, воронкообразной или киле-видной деформацией грудной клетки и умеренный остеопороз. Из-за остеопороза у пациентов с гомоцистинурией часто бывают переломы в анамнезе. Наряду с этим есть описания форм заболевания с минимальными или полностью отсутствующими нарушениями скелета. Развитие инсультов и церебральных синус тромбозов в подростковом или молодом возрасте обусловлено различными механизмами: артериальной диссекцией, кардиоэм-болией, тромбозом. Все дети с возникшими ишемическими инсультами и церебральными синус тромбозами требуют определения уровня гомоцистеина. Особую группу представляют пациенты с патологией глаз, ортопедической патологией, готовящиеся к оперативному лечению, для профилактики цереброваскулярных осложнений.
Митохондриальные заболевания. Доля митохондриальных заболеваний как фактора риска ОНМК у детей составляет до 7,2%. Инсультоподобные (stroke-like) эпизоды являются особенностью некоторых форм митохондриальных заболеваний, о которых впервые было сообщено в связи с синдромом митохондриальной энцефаломиопатии, лактоацидоза и эпизодов, подобных инсульту. Эти эпизоды характеризуются головной болью, тошнотой и рвотой, энцефалопатией, фокальными эпилептическими приступами (с/без очаговыми неврологическими нарушениями) и корковыми/подкорковыми МР-изменениями, не совпадающими с сосудистыми территориями (рис. 1.8).
Рис. 1.8. Ишемические изменения в головном мозге у пациентки 3-х лет с мутацией в гене POLG. МРТ изображения головного мозга в аксиальной проекции в режиме диффузии. На уровне центральных извилин больших полушарий и области зрительного бугра с двух сторон определяются симметричные зоны повышенного сигнала (показано стрелками) в режиме диффузионно-взвешенных изображений
Основной механизм инсультоподобных эпизодов остается неясным. Сосудистая теория подчеркивает потенциальную роль пролиферации митохондрий в гладкомышечном слое мелких артерий и артериол, вызывающих нарушение ауторегуляции, что приводит к ишемии и развитию stroke-like поражений. В нескольких исследованиях сообщалось о связи между дефицитом оксида азота и низким уровнем аргинина и цитруллина в патогенезе ишемических эпизодов при митохондриальных заболеваниях. Тем не менее инсультоподобные поражения, как правило, не ограничиваются одним сосудистым бассейном, а гипоперфузия во время этих острых эпизодов не была убедительно подтверждена. Более того, при посмертном исследовании пациентов с POLG мутацией не было выявлено никаких признаков ишемии. Напротив, теория нейрональной гипервозбудимости предполагает, что инсультоподобные эпизоды опосредованы иктальной активностью. Это было основано на наблюдении, что судороги обычно присутствуют в начале stroke-like эпизодов, и подтверждается недавними нейропатологическими данными, показывающими серьезные дефекты митохондриального комплекса I и изменение функции тормозных интернейронов, которые потенциально могут привести к гипервозбудимости нейронов.
В 2019 г. было опубликовано консенсусное положение по ведению инсультоподобных эпизодов при митохондриальных заболеваниях, в котором были сформулированы определение, критерии диагностики и клинические проявления данных состояний. Предложен алгоритм обследования пациентов с подозрением на stroke-like эпизоды. МРТ головного мозга (с обязательным включением T1, T2, FLAIR, DWI и измеряемый коэффициент диффузии (ADC)) и электроэнцефалография являются обязательными для подтверждения диагноза (КТ может быть проведено при наличии противопоказаний для МРТ). Лабораторные тесты включают: клинический анализ крови, определение креатинина, мочевины, электролитов, печеночных ферментов, уровня глюкозы, лактата, Среактивного белка, креатинкиназы, концентрации антиконвульсантов в крови (в случае их приема), гликированного гемоглобина (при наличии диабета), анализ мочи, посев мочи, посев крови (при подозрении на сепсис), газы крови. Также проводится электрокардиография, рентгенография грудной клетки и брюшной полости (по показаниям).
В случае, если у ребенка подозревается инсультоподобный эпизод, возможно связанный с митохондриальным заболеванием, необходимо рассмотреть вопрос генетического тестирования, поскольку это имеет значение для клинического ведения пациента.
Инфекция также является одним из значимых этиологических факторов в развитии инсульта, часто сочетаясь с другими возможными этиологическими факторами: нарушением в системе гемостаза, травмой, соединительнотканной дисплазией. По литературным данным, инфекционные заболевания как возможные факторы риска инсультов у детей встречаются в 17,3%.
В IPSS было показано, что каждый третий ребенок за 4 нед до ИИ перенес различные лихорадочные эпизоды: инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонию, острый отит, синусит, гастроэнтерит; инфекции ЦНС (менингит, энцефалит), ветряную оспу. При этом инфекция была связана с 24% случаев
АИИ и распространенность была обратно пропорциональна возрасту детей. Проведенное исследование показало, что недавняя инфекция верхних дыхательных путей была отмечена у 9% пациентов с церебральной артериопатией по сравнению с 5% пациентов без артериопатии. Эта связь была сильнее при сравнении групп детей с односторонней фокальной церебральной артериопатией с пациентами с другими артериопатиями (например, диссекция, мойа-мойа, серповидно-клеточная анемия). Гистологические изменения в сосудистой стенке при посмертной биопсии у детей с инфекцией и инсультом подтверждают роль воспаления.
Таблица 1.9. Инфекционные агенты, участвующие в развитии артериопатий
Также причинами артериопатии могут быть вирусы герпеса 1-го и 2-го типов, ретровирус, арбовирус, вирус краснухи и клещевого энцефалита. В последние годы в литературе встречается все больше описаний клинических наблюдений возникновения ОНМК у детей на фоне инфекционных заболеваний самой разной этиологии (вирусной, бактериальной, грибковой)
(рис. 1.9).
Рис. 1.9. Пациент 5 лет с энцефалитом, вызванным вирусом герпеса 6 типа. МРТ изображения головного мозга. МРТ изображения в аксиальной проекции в режиме ДВИ с соответствующим ИКД и ангиографии в MIP реконструкциях сагиттальной проекции. Определяется небольшая зона цитотоксического отека в таламической области слева (показано стрелкой). При проведении ангиографии (1, 2) при динамическом наблюдении отмечается обеднение сосудистого рисунка (показано стрелками) в вертебробазилярном бассейне (2)
При герпетических энцефалитах геморрагические инфаркты чаще обусловлены поражением крупных и средних сосудов мозга, тогда как артериопатия средних и мелких сосудов чаще приводит к демиелинизации и ишемическим инсультам.
Ветряная оспа. Особняком среди инфекционных процессов стоит ветряная оспа, приводящая к развитию ветряночной артериопатии, при которой механизм повреждения сосудистой стенки отличается от других васкулопатий и связан с особым воздействием и распространением вируса variocela zoster. В группе детей с ОНМК в три раза чаще встречаются пациенты, перенесшие ветряную оспу в течение года до дебюта инфаркта мозга. Описана Varicilla-zoster-макроваскулопатия с развитием вирусиндуцированного гранулематозного ангиита, чаще проявляющаяся инсультом и Varicilla-zoster-ассоциированная болезнь мелких сосудов, которая может манифестировать мигренью, судорожными приступами, параличами, когнитивным дефицитом.
ВИЧ-инфекция способна приводить к ВИЧ-ассоциированным васкулитам, артериопатиям, что может быть причиной геморрагического или ишемического инсульта.
Данная группа включает состояния, связанные с патологией системы гемостаза (подтвержденные лабораторно и генетически). Болезни крови, являющиеся факторами риска развития ИИ, включают в себя состояния, приводящие к гиперкоагуляции, повышению внутри-сосудистого тромбообразования, а также геморрагические заболевания с поражением головного мозга. Нарушения коагуляции, главным образом протромбического статуса, обнаруживается у 1/3-1/5 детей с АИИ.
Тромбофилия. Существует теория «двух ударов», согласно которой на первый, предрасполагающий тромбофилический фактор («первый удар») накладываются дополнительные локальные или общие триггеры («второй удар»), что и способствует развитию тромбозов in situ в определенное время и в определенном месте сосудистого русла. Врожденная тромбофилия способствует увеличению размеров ишемического очага, повышает вероятность развития повторных и клинически немых инсультов.
Основные причины наследственных тромбофилий:
1) непосредственный дефект генов коагуляционных факторов (II, V, VIII);
2) дефект генов антикоагулянтной системы (антитромбин III (АТIII), кофактора гепарина II, протеина C и S);
3) дефект генов фибринолитической системы (ТАП и PAI1);
4) дефект генов GP тромбоцитарных рецепторов;
5) вторичные нарушения функционирования системы гемостаза вследствие иных генетических поломок (в том числе генов ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина (ГЦ)).
К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят:
1) G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);
2) G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);
3) гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы - MTHFR;
4) дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбин III; протеина С, S);
5) синдром «липких» тромбоцитов;
6) гипергомоцистеинемия;
7) повышение активности или количества VIII фактора.
Гипергoмoцистеинемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей, при которой отмечена прямая связь между уровнем гомоцистеина и риском развития ОНМК. Гипергомоцистеинемия возникает при снижении активности ферментов цикла реметилирования, при котором гомоцистеин восстанавливается до метионина, обеспечивая передачу метильной группы в многочисленных реакциях метаболизма клетки. Одними из основных генов, которые контролируют обмен метионина, являются MTHFR, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу, и МТRR, ответственный за работу гомоцистеинметилтрансредуктазы. С гипергомоцистеинемией и цереброваскулярными нарушениями ассоциированы такие варианты аллелей, как MTHFR 677С >Т, MTHFR 1298 А >С и МТRR 66А >G. У детей при раннем выявлении гипергомоцистеи-немии риск ОНМК может нивелироваться своевременным назначением фолиевой кислоты и витаминов группы В.
Серпoвиднo-клетoчнaя анемия (СКА) - наследственная гемоглобинопатия, с измененными строением белка гемоглобина S вместо A и серпообразной формой эритроцитов, характерная больше для афроамериканцев. Такие эритроциты подвержены лизису и пониженной способностью к переносу кислорода, поэтому повышен гемолиз с появлением признаков хронической гипоксии. В школьном возрасте возникают эпизоды закупорки эритроцитами капилляров в разных органах (легких, почек, костей), в том числе сосудов мозга, что может приводить к инсульту. При перенесенном инсульте и отсутствии адекватного лечения имеется высокий риск рецидивов.
Антифoсфoлипидный синдром (АФС) - системное аутоиммунное заболевание с артериальным или венозным тромбозом различной локализации. Характерно невынашивание беременности у женщин (спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода) и высокий титр антител к кардиолипину, волчаночному антикоагулянту, кофакторным белкам (протромбин, протеин С, протеин S, аннексин V, простациклин и β2-гликопротеин-I.
Различают первичный и вторичный [при ревматических и аутоиммунных инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, на фоне лекарственной терапии - гормоны, контрацептивы, высокие дозы интерферона альфа, психотропные вещества, прокаинамид
(Новокаинамид*)] АФС. У каждого пятого пациента возможно вовлечение нервной системы в виде ТИА, парциальных эпилептических приступов, хореи, транзиторной общей амнезии, внезапной тугоухости.
Гиперлипидемии (ГЛП) - состояния, сопровождающиеся формированием атеросклероза с последующей активацией тромбообразования в раннем возрасте. Частота ГЛП в детском возрасте - 2-10%, у взрослых 40-60%. Различают первичные ГЛП (1/3 случаев) и вторичные (2/3 случаев).
К первичным ГЛП относят 5 наследственных семейных форм, которые различаются соотношением содержания холестерина, его фракций и триглицерида. Общими симптомами для различных форм ГЛП являются: раннее начало, сочетание с абдоминальным ожирением, гиперинсулинизмом, множественными ксантомами на коже в области ягодиц, в складках суставов, ладоней, семейное отягощение по раннему развитию атеросклероза. Высоким уровнем атерогенности, приводящем к атеросклерозу и соответственно повышенному риску ОНМК в детском и подростковом возрасте обладают II, III и IV типы ГЛП (табл. 1.10).
Таблица 1.10. Классификация форм наследственных гиперлипидемий (Фридериксон, 1965, Всемирная организация здравоохранения)
Вторичные ГЛП возникают вследствие различных заболеваний: сахарный диабет, метаболический синдром, ожирение, гипотиреоз, соматотропная недостаточность, синдром Кушинга, почечные заболевания либо нарушения режима питания (избыточное употребление жиров). Лечение включает диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров, высоким уровнем полиненасыщенных жиров (исключают сливочное масло, сыр, шоколад, свинину). В рационе используют кукурузное, подсолнечное масло, проводится коррекция двигательной активности. Применение гиполипидемических препаратов в детском возрасте из-за множества побочных эффектов ограничено.
Метаболический синдром (МС) - симптомокомплекс, включающий абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемию, сниженный уровень холестерина, липопротеинов высокой плотности, высокое артериальное давление, изменение уровня глюкозы натощак, повышенный уровень C-реактивного белка. МС генетически детерминированное состояние. Частота МС в популяции составляет 20-40% и больше характерна для лиц среднего и старшего возраста (30-40%). Наличие МС предполагает повышение риска развития у пациентов как сахарный диабет (СД) 2 типа, так и артериальной гипертензии (АГ) в 3-6 раз. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность выше у пациентов с МС, чем без него.
Распространенность МС у детей и подростков с ожирением в различных странах мира также высока и достигает 30-50%. В педиатрии в настоящее время нет единых критериев МС, однако наиболее универсальной является классификация IDF (International Diabetes Federation - международная федерация диабета) (2007). Согласно классификации IDF (2007) о наличии
МС у подростков 10-16 лет может свидетельствовать наличие абдоминального ожирения (обхват талии более 90 перцентили) в сочетании с двумя и более из следующих признаков:
• уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л;
• уровень липопротеидов высокой плотности <1,03 ммоль/л;
• повышение артериального давления (АД) ≥130/85 мм рт.ст.;
• повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак ≥5,6 ммоль/л или выявленный сахарный диабет 2-го типа и/или другие нарушения углеводного обмена. В возрасте до 10 лет МС не диагностируют, однако ребенка с характерной симптоматикой относят в группу риска по формированию МС.
Различные исследователи подчеркивают роль именно абдоминального типа ожирения, при котором адипоциты обладают высокой метаболической и эндокринной активностью атерогенной направленности, в отличие от бедренно-ягодичного ожирения, где атерогенные метаболические изменения отмечаются крайне редко. Патогенез атерогенеза связан с выработкой адипоцитами различных провоспалительных цитокинов, что запускает хронический воспалительный процесс с нарушением всех видов обмена (углеводного, липидного, пуринового), с изменением функционирования и повреждением клеток. Также при МС изменяются макро- и микрореологические характеристики крови: повышается агрегация тромбоцитов, снижаются деформационные свойства эритроцитов, истощаются все звенья атромбогенного потенциала сосудистой стенки - антиагрегационного, фибринолитического и антикоагулянтного, что в конечном счете стимулирует тромбообразование и затрудняет микроциркуляцию у пациентов с МС.
Медикаментозные и наркотические препараты. Алкоголь. Курение. В подростковом и молодом возрасте отмечается высокий риск возникновения ишемического или геморрагического инсульта вследствие употребления наркотических средств, вызывающих артериопатию (героин, амфетамин, кокаин, токсикомания). До 20% людей молодого возраста с инсультом ранее принимали какой-либо наркотический препарат. Прием девочками подростками и молодыми женщинами оральных контрацептивов при наличии сопутствующих дополнительных факторов риска (курение, артериальная гипертензия, носительство полиморфизмов тромбофилии, мигрень) увеличивает риск возникновения инсульта.
К данной группе относятся любые острые состояния, приводящие к системным нарушениям: сепсис, гипотензия, шок, первые 72 ч после операции и т.д. (рис. 1.10).
Рис. 1.10. Пациент 3 лет с сахарным диабетом 1 типа с острой гипогликемией (передозировка препаратов для лечения сахарного диабета, гипогликемия 0,9 ммоль/л.). МРТ изображения в режимах ДВИ и Т2 ВИ в аксиальной проекции и ангиографии в MIP реконструкции в коронарной проекции. Определяется зона повышенного сигнала в режиме ДВИ на уровне вещества теменной доли слева (показано стрелкой). При проведении ангиографии и в стандартном режиме Т2 ВИ изменения не заметны
По категоризации факторов риска по IPSS к данной группе относятся заболевания, локализованные в области головы и шеи: опухоли и аномалии строения головного мозга и шеи, мигрень, аномалии строения сосудов головы и шеи, хронические инфекции головы и шеи, аномалии строения кранио-вертебрального перехода.
Различные артериoвенoзные мальфoрмации (АВМ) - наиболее частая причина геморрагического инсульта. Среди сосудистых мальформаций до 68% случаев составляют АВМ, которые представляет собой сплетение сосудов, в которых существует аномальная связь между артериальным и венозным кровообращением. Носителями АВМ могут быть 1,4% всего населения, однако клинические симптомы наблюдаются в 1-12 случаях на 100 тыс. Несмотря на то, что патология является врожденной, только 18-20% случаев церебральных АВМ демонстрируют какие-либо симптомы в детском возрасте, причем 50-80% АВМ у детей дебютирует с кровоизлияния в мозг, что статистически значительно выше частоты (около 40%) геморрагических манифестаций у взрослых. Средний возраст презентации АВМ составлял 11 лет. Наиболее значимыми предикторами геморрагической презентации АВМ являлись маленький размер - риск кровоизлияния из АВМ диаметром <3 см возрастал почти в два раза по сравнению с более крупными образованиями, дренаж в глубокие вены (periventricular, galenic, or cerebellarpathway) - увеличение риска кровоизлияния почти в пять раз, и субтенториальная локализация, которая повышала риск кровоизлияния приблизительно в 10 раз. Схожие оценки факторов риска были получены в исследовании Yamada, где было показано, что эти же причины являются предикторами последующих ГИ при негеморрагической манифестации АВМ. Интересно, что геморрагическая манифестация АВМ у детей не увеличивает, а, даже, скорее, несколько уменьшает риск возникновения повторных ГИ. Было продемонстрировано, что ни травмы головы и шеи, полученные в течение 12 нед до ГИ, ни острые инфекционные заболевания в течение 4 нед до ГИ не являются фактором риска разрыва АВМ головного мозга у детей. Хотя в целом причины возникновения сосудистых мальформаций остаются неясными, небольшая их часть ассоциирована с определенными генетическими нарушениями, среди которых наиболее часто встречается наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, обуславливающая 3,4% АВМ. С другой стороны, по разным данным, у 4-19% больных с наследственной геморрагической телеангиоэктазией формируются мальформации сосудов головного мозга, по большей части представленные множественными мелкими (<1,6 см) АВМ с дренажом в поверхностные вены, имеют более низкий риск разрыва и кровоизлияния по сравнению со спонтанными АВМ и более долгий период до возникновения повторного кровоизлияния.
Важной задачей для врачей является раннее выявление АВМ, в так называемом «холодном» периоде, с последующим направлением к нейрохирургу, для определения тактики ведения (эндоваскулярные операции, наблюдение) (рис. 1.11, 1.12), к генетику - для исключения синдромальной патологии.
Рис. 1.11. Артериовенозная мальформация у пациентки 17 лет. «Находка» при плановом магнитно-резонансном обследовании перед оперативным лечением искривления новой перегородки. МРТ-изображения в режиме FLAIR в аксиальной проекции и ангиографии в MIP-реконструкции в коронарной проекции. В правом большом полушарии на уровне лобной, островковой и теменной долей в веществе мозга определяется артериовенозная аномалия с множественными извитыми сосудами (показано стрелкой)
Рис. 1.12. Пациент с синдромом Штурге-Вебера, МРТ-изображения головного мозга в режимах Т2 ВИ (а-в) и Т1 ВИ с внутривенным контрастным усилением (см. цв. вклейку рис. 2.1 г-е) в аксиальной проекции. Определяется атрофия вещества правой большой гемисферы, с заместительной гидроцефалией (а-е), пораженные участки вещества мозга интенсивно лептоменингеально накапливают гадолинийсодержащее контрастное вещество (г-е) 
При сочетании мигрени с другими факторами риска, а также курением и приемом оральных контрацептивов, частота инсульта выше в популяции в 2,5 раза и составляет 3,36 случаев на 100 000 человек в год.
Планируя мероприятия по первичной профилактике ОНМК у детей, необходимо привлечение ЛОР-врачей, стоматологов, инфекционистов для выбора оптимальных схем лекарственной терапии.
Группа включает инфекции ЦНС (менингит, менингоэнцефалит), черепномозговые травмы.
Менингит, энцефалит бактериальной, туберкулезной или вирусной этиологии могут способствовать развитию инсульта за счет локального васкулита. Различные инфекционные процессы в области головы и шеи, такие как острый мастоидит, синусит, периорбитальные инфекции и т.д. могут приводить к развитию венозного тромбоза.
В 2018 г. опубликованы результаты 10-летнего наблюдения, проведенного в Канаде, посвященного изучению рисков возникновения инсульта у детей с бактериальным менингитом. Было показано, что у 37% детей с подтвержденным бактериальным менингитом развился ишемический инсульт (94% мультифокальный). При проведении мультифакториального анализа было отмечено, что развитие инсульта чаще ассоциировалось с длительностью заболевания (менингита), наличием судорог и типом микроорганизма.
Черепно-мозговая травма. Связь травмы с инсультом хорошо изучена у взрослых, также о подобной связи сообщается во множестве публикаций, посвященных педиатрическому ОНМК. При Кайзеровском изучении детского инсульта (Kaiser Pediatric Stroke Study) у 12% детей с инсультом за 12 нед до ИИ была зафиксирована черепно-мозговая травма по сравнению с 1,6% детей контрольной группы. Хотя среднее время от травмы до АИИ составляло 0,5 дня, риск инсульта сохранялся и через три месяца после события. Считается, что основными физиологическими механизмами инсульта после травмы головы и шеи являются растяжение или разрыв позвоночных или сонных артерий от внезапной и сильной гиперэкстензии и контралатерального вращения головы, прямой удар по шее или орбите или рваные раны от смежных переломов. Развивающиеся диссекция, артериовенозные свищи или псевдоаневризмы в конечном итоге нарушают кровоток или вызывают тромбоэмболические процессы в артериях мозга.
Рекомендации о том, когда, как и кому проводить скрининг повреждения сосудов у детей, получивших травмы, ограничены.
B крупном ретроспективном исследовании детей в возрасте до 18 лет с тупой травмой, прошедших скрининг с помощью компьютерной ангиографии (КА), у 0,3% пациентов была диагностирована цереброваскулярная травма. В этой группе 28% детей без неврологических симптомов не соответствовали бы взрослым рекомендациям для КА-скрининга, когда применялись критерии скрининга взрослых после тупой травмы. Популяционные исследования в педиатрических когортах с травмой необходимы для выявления конкретных факторов риска цереброваскулярного повреждения и инсульта, определения идеального метода визуализации для скрининга и выбора оптимального метода профилактики инсульта.
АИИ в области базальных ганглиев после тривиальной травмы были неоднократно описаны за последние десятилетия на примере нескольких групп пациентов, но точные этиопатогенетические факторы не были выявлены. В исследовании Yang с коллегами кальцификация базальных ганглиев и цитомегаловирусная инфекция были основными факторами риска, связанными с инфарктом головного мозга после легкой травмы головы у детей. Lingappa и коллеги описали клинико-радиологический признак минерализирующей ангиопатии у детей с острым инсультом базальных ганглиев. В одном из последних наблюдений Gowda, включавших 38 детей (20 мальчиков, 18 девочек, средний возраст 14±5,8 мес) с инсультом в области базальных ганглиев, связанных с минерализацией в лентикулостриатных артериях, были проанализированы клинические характеристики, особенности визуализации. 27 пациентов имели в анамнезе травму, предшествующую инсульту, у трех детей развился повторный инсульт в течение
9 мес наблюдения. Не было выявлено причин для кальцификации сосудов. Таким образом, Gowda с коллегами по результатам своего исследования 2018 г. пришли к выводу, что инсульт базальных ганглиев у маленьких детей связан с минерализацией лентикулостриатных артерий, которая в большинстве случаев была вызвана тривиальной травмой. Также были зафиксированы два семейных случая, что говорит о значимости дальнейших исследований для определения роли генетических факторов при данной патологии. Также выдвигается предложение, чтобы КТ головного мозга входило в протокол исследования маленьких детей с инсультом после тривиальной травмы.
Лентикулостриатная артериопатия, хорошо известна в неонатальной литературе и описывается как линейная или ветвящаяся гиперэхогенность, приводящая к появлению «свечевидного рисунка» в области базальных ганглиев и/или таламуса. Первоначально данные изменения связывали с врожденными инфекциями и трисомией 13 хромосомы. В настоящее время данный феномен рассматривается как неспецифический маркер перинатального и/или постнатального повреждения головного мозга, связанного с широким этиологическим спектром, включая (но не ограничиваясь), инфекции, метаболические нарушения, такие как гипогликемия, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, хромосомные аберрации (трисомии), врожденные нарушения обмена веществ, злоупотребление алкоголем или наркотиками у матери и недоношенность. При патоморфологическом исследовании выявляется крупноклеточность артериальных стенок и/или медиальных и субэндотелиальных отложений аморфного базофильного материала (минерализующая ангиопатия) в лентикулостриарных артериях базальных ганглиев. Исход у новорожденных с лентикуло-стриатной артериопатией зависит от основного состояния, а не от ее наличия или отсутствия. Интересно, что изолированный или идиопатический тип лентикулостриатной артериопатии встречается и в отсутствии каких-либо факторов риска, даже у здоровых новорожденных.
Дети и подростки могут быть более подвержены расслоению позвоночной артерии и инсульту в вертебро-базилярном бассейне после незначительной травмы из-за врожденных костных и связочных аномалий. Анатомические особенности, включая дугообразное отверстие, атланто-аксиальный подвывих, фиброзные мягкие ткани или приобретенные костные повреждения, могут оказывать внешнее (сдавливающее) воздействие на позвоночную артерию во время вращения головы. По встречающимся в литературе данным, у 4% населения выявляется экстравазальное воздействие на позвоночные артерии при поворотах головы; и часто именно с поворотом головы связывают вертебро-базилярную недостаточность у взрослых. Реже инсульты в бассейне задней мозговой артерии возникают у детей из-за хронической диссекции позвоночной артерии. Но необходимо помнить, что инфаркт мозга вызывает и нарушения в различных органах и системах, а возникающие при этом клинические проявления дисфункции дыхательной, мочевой, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, скелетно-мышечной и эндокринной систем являются следствием трех основных патофизиологических механизмов: вегетативной и нейроэндокринной гиперактивации; индуцированной инсультом иммунодепрессии; нарушения центральных двигательных путей.
В последнее время появляется все больше работ, где рассматривают инсульт как системное заболевание, также обсуждается вопрос, что будущие исследования должны учитывать двунаправленные взаимодействия между мозгом и периферическими органами для разработки эффективных комплексных терапевтических средств лечения острого ишемического инсульта.
Как видно спектр этиологических факторов цереброваскулярной патологии у детей и подростков очень широк, что требует от врача знаний о всех возможных патологических состояниях, приводящих к поражению церебральных артерий и вен, что определяет алгоритм обследования и подходы к терапии.
12.07.2022 | 21:10:34