Анемия при злокачественных новообразованиях. Анемии в онкологии. Причины, распространенность, классификация анемии при раке различной локализации. Клиника, диагностика и лечение.
Раздел: Статьи
/
Общая врачебная практика.
/
Гематология.
/
Анемия при злокачественных новообразованиях. Анемии в онкологии. Причины, распространенность, классификация анемии при раке различной локализации. Клиника, диагностика и лечение.
Содержание
Введение
Определение анемии при злокачественных новообразованиях
Классификация анемии
Эпидемиология анемии при опухолевом процессе
Причины возникновения анемии в онкологии
Диагностика анемии при раке
Клиническая картина анемии в онкологии
Лечение анемии при злокачественных новообразованиях
-- Трансфузии донорских эритроцитов
- Лекарственная терапия анемии злокачественных
новообразований
- Эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП)
-- Препараты железа
Витамин-дефицитные анемии
Качество жизни и прогноз
Анемия является независимым неблагоприятным прогностическим фактором при большинстве типов опухолей и одной из основных причин существенного ухудшения состояния онкологического пациента, прогрессирующего снижения качества и уменьшения продолжительности жизни.
Вследствие дисбаланса между поступлением и потреблением кислорода при анемии развивается тканевая гипоксия. Снижение парциального содержания кислорода в опухоли вызывает изменение биологии опухолевой клетки и индуцирует цепь патологических процессов, таких как стимуляция выработки ряда факторов транскрипции (HIV-1 и др.), которые через изменение активности генома ведут к адаптации клеток к гипоксии, активируют неоангиогенез и блокируют апоптоз, стимулируя опухолевый рост и метастазирование. Низкая локальная концентрация кислорода при анемии способна стимулировать генетические мутации в опухолевых клетках и может быть причиной развития химио- и радиорезистентности злокачественной опухоли.
При распространенном опухолевом процессе происходит гиперпродукция провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-6, интерферона-γ и фактора некроза опухоли).
Они угнетают процесс эритропоэза в костном мозге, негативно влияют на продолжительность жизни эритроцитов и обмен железа. Так, фактор некроза опухоли усиливает апоптоз эритробластов на незрелых стадиях и снижает их количество на зрелых стадиях, разрушает мембрану эритроцитов и уменьшает период их жизни, нарушает процесс усвоения железа, витамина B12 и фолиевой кислоты. Интерлейкин-1 стимулирует выработку Т-лимфоцитами интерферона-γ, который также индуцирует апоптоз. Интерлейкин-6 активирует синтез печенью пептидного гормона гепцидина, который в свою очередь блокирует ферропортин-опосредованный выход железа из энтероцитов и макрофагов в плазму и внеклеточное пространство, что в результате ведет к недостаточному поступлению железа в костный мозг и нарушению эритропоэза. Перечисленные цитокины кроме этого вызывают снижение экспрессии рецепторов к эритропоэтину (ЭПО), а посредством образованных токсичных радикалов повреждают клетки, синтезирующие эндогенный ЭПО (эЭПО), и ингибируют его продукцию. В условиях ограниченной доступности железа эти процессы ведут к нарушению чувствительности к эЭПО клеток-предшественников эритропоэза и ингибированию их пролиферации.
Анемией при злокачественных новообразованиях (АЗН) считают снижение гемоглобина (Hb) в крови ниже нормального уровня или ≥20 г/л от его исходного значения: по определению RUSSCO (Российского общества клинической онкологии), обычно ниже уровня 120 г/л, согласно рекомендациям NCCN (Национальная сеть онкологических учреждений США) ≤110 г/л, обусловленного как наличием самого злокачественного процесса, так и проводимым противоопухолевым лечением.
Существует множество различных классификаций анемий. При онкологических заболеваниях с практической точки зрения наибольшее значение имеют следующие: в зависимости от причины (механизма развития) анемии: постгеморрагическая, в результате недостаточной продукции эритроцитов костным мозгом или из-за укорочения их жизни при достаточной продукции костным мозгом; по степени тяжести анемии: легкие (Hb >100 г/л), средней степени (Hb — 70–100 г/л) и тяжелые (Hb <70 г/л); в зависимости от среднего объема эритроцитов (MCV): микроцитарные (MCV <80 фл.), нормоцитарные (MCV — 80–100 фл.) и макроцитарные анемии (MCV >100 фл.); по содержанию гемоглобина в эритроците (MCH): гипохромные (МСН <26 пг), нормохромные и гиперхромные анемии (МСН <34 пг).
Последние две классификации часто объединяются в одну, поскольку от среднего объема эритроцита зависит концентрация Нв. Референсные значения на разных гематологических анализаторах могут несколько отличаться.
Для выбора тактики лечения приведенных классификаций обычно достаточно.
Анемия, обусловленная опухолевым процессом, частый патологический клинико-гематологический синдром у онкологических больных и по разным оценкам встречается у 30–90% пациентов. В крупном европейском проспективном исследовании ECAS (European Cancer Anemia Survey) с включением 15 367 онкологических пациентов изучали эпидемиологию анемии при различных типах злокачественных опухолей. На момент включения в исследование частота анемии составляла 39,3%, а за 6-месячный период наблюдения она увеличилась уже до 67%.
Частота развития и выраженность анемии зависят от распространенности и типа злокачественной опухоли. Так, при I–II стадиях колоректального рака частота анемии составляет 40%, тогда как при III–IV – уже почти 80% и связана она с дефицитом железа на фоне хронической кровопотери. Железодефицит, осложняющий течение злокачественного заболевания, и при других типах солидных опухолей не является редкостью: по данным M. Aargo и соавт., частота дефицита железа у онкологических больных составляет от 32 до 60%, при этом у большинства диагностируется анемия. При раке легкого анемия развивается более чем у 70% больных, при онкогинекологических заболеваниях – у 65%.
Анемия хронических заболеваний (АХЗ) встречается у 40% пациентов с солидными опухолями.
Что касается онкогематологических больных, то вследствие нарушения костномозгового кроветворения анемия может наблюдаться при всех вариантах лейкозов, при миелодиспластических синдромах (МДС) до 60–80%, а при множественной миеломе и лимфомах анемия более чем у 70% может выявляться уже на момент диагностики заболевания.
При лимфопролиферативных заболеваниях нередкой причиной анемии является аутоиммунный гемолиз.
По преобладающему механизму развития анемии у онкологических больных можно разделить на следующие: в результате острой или хронической кровопотери, нарушения костномозгового кроветворения или повышенного разрушения эритроцитов.
Причины анемии при злокачественных новообразованиях разнообразны. Анемия может быть обусловлена непосредственно опухолевым процессом, в особенности генерализованным (вследствие инфильтрации костного мозга или опухоль-индуцированным его фиброзом и некрозом, обширного метастатического поражения костей, поражения тонкого кишечника, острых и хронических кровотечений из опухоли, гиперспленизма, АХЗ), или быть следствием противоопухолевого лечения (в результате костномозговой и/или почечной токсичности, индуцированной лекарственной или лучевой терапией, дефицита нутритивных факторов эритропоэза, гемолиза эритроцитов из-за абсорбции на их мембране продуктов метаболизма цитостатических препаратов). В процессе химио- или лучевой терапии частота развития анемии составляет более 50% и увеличивается с количеством проведенных курсов. Возрастает и тяжесть анемии. Установлено, что уже после 4–6 курсов химиотерапии (ХТ) средней степени тяжести анемию с уровнем Нв ниже 100 г/л обнаруживают у 39% онкологических больных. Большое значение имеют используемые в режиме ХТ цитостатики (препараты платины, антиметаболиты, таксаны и др.). Анемия может быть следствием оперативного лечения. Так, например, после гастрэктомии с выключением 12-перстной кишки или резекции тонкой кишки в результате нарушения всасывания железа и витаминов развивается дефицитная анемия.
Анемия у онкологических больных может также усугубиться из-за сопутствующих хронических заболеваний почек или аутоиммунных заболеваний. Часто (особенно у пожилых больных) анемия имеет смешанный генез.
Выраженность клинических проявлений зависит от степени тяжести анемии, скорости ее развития и коморбидности пациента.
Клинические проявления анемии у онкологических пациентов могут быть скрыты под маской основного заболевания. Основной жалобой у большинства больных является постепенно нарастающая слабость. При развитии анемического синдрома могут беспокоить недомогание и повышенная утомляемость, головокружение, потемнение в глазах при изменении положения тела, шум в ушах и головная боль, одышка и сердцебиение даже при незначительной физической нагрузке, сонливость, снижение памяти и концентрации внимания, извращение вкуса, потеря аппетита. Возможны обморочные состояния.
При В12-дефицитной анемии кроме общих симптомов характерными клиническими проявлениями являются диспепсические расстройства, глоссит, парестезии, мигрирующие боли и «онемение» конечностей с постепенной утратой чувствительности пальцев рук. При длительно существующем и нелеченном В12-дефиците возможно развитие нарушения мышечной чувствительности, снижение слуха и зрения, вплоть до нарушения функции тазовых органов, поражение периферической нервной системы (фуникулярный миелоз) и выраженные когнитивные нарушений в запущенных случаях.
Рекомендуемый объем обследования включает: клинический анализ крови с определением уровня Hb и гематокрита, количества эритроцитов и ретикулоцитов, а также следующих эритроцитарных индексов: среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержания Hb в эритроците (MCH) и средней концентрации Hb в эритроците (MCHC); исследование среднего содержания Hb в ретикулоците (CHr); оценку показателей обмена железа для выявления его дефицита: сывороточная концентрация железа и общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), содержание ферритина (с определением уровня С-реактивного белка и активности аланинаминотрансферазы для исключения влияния на ферритин воспаления и поражения печени), насыщение трансферрина железом (НТЖ); дополнительный показатель – доля гипохромных эритроцитов. Кроме этого, в диагностике АЗН в последнее время все чаще используется маркер, ассоциированный с дефицитом железа, – растворимый трансферриновый рецептор (рТФР), являющийся стабильным и независимым от экзо- и эндогенного воздействия. Определяется содержание витамина В12 и фолатов; при наличии показаний (выявление метастатического поражения, оценка кроветворной функции) проводится исследование костного мозга; обследование желудочно-кишечного тракта на предмет выявления скрытого кровотечения (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, проба на скрытую кровь в кале) и мочевыделительной системы для исключения почечной недостаточности (с определением клиренса креатинина, снижение которого <60 мл/мин может приводить к нарушению продукции эЭПО). У женщин проводится гинекологическое обследование; при хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах или аутоиммунных заболеваниях в анамнезе с целью выявления гемолитической анемии выполняется проба Кумбса. При подозрении МДС определяется уровень эЭПО.
Все диагностические исследования, направленные на выявление причины анемии, по возможности необходимо провести до начала антианемической терапии (при отсутствии экстренных показаний).
Необходимость лечения анемии не вызывает сомнения. Это определяется ее неблагоприятным влиянием на качество и продолжительность жизни онкологического больного.
Основой эффективности лечения АЗН является радикальное лечение опухоли. При невозможности излечения злокачественного процесса и его прогрессировании анемия становится одной из основных причин ухудшения состояния неизлечимого пациента. Кроме того, у онкологических больных может быть выраженная сопутствующая патология с нарушением функции почек, печени, сердца, кишечника и др. Компенсация анемии в таких случаях может положительно повлиять на ситуацию в целом, значительно улучшить качество жизни и снизить риск смерти.
Коррекцию анемии проводят тремя основными путями: заместительными трансфузиями аллогенных донорских эритроцитов, применением ЭСП и восполнением дефицита нутритивных факторов эритропоэза (железа, витаминов). Метод лечения анемии определяется скоростью ее развития, тяжестью и основной причиной ее возникновения.
Трансфузии донорских эритроцитов
Самым быстрым и широко распространенным методом коррекции низкого уровня Нв являются заместительные трансфузии донорских эритроцитов. Переливание крови незаменимо и абсолютно показано при развитии жизнеугрожающей анемии (Нв <65 г/л). Однако эффект гемотрансфузии краткосрочный и для поддержания уровня Нв необходимы повторные переливания.
Согласно приказу Минздрава РФ от 25.11.02 № 363, гемотрансфузии показаны в случае острой постгеморрагической анемии (с потерей до 25–30% объема циркулирующей крови) при одномоментном снижении Нв <70–80 г/л и гематокрита ≤25%. Несмотря на значительное повышение безопасности переливания крови, гемотрансфузии по-прежнему сопряжены с риском развития различных трансфузионных осложнений: тяжелых аллергических, гемолитических, гипертермических негемолитических, острого трансфузионно-обусловленного повреждения легких, бактериального шока, острой циркуляторной перегрузки, цитратной интоксикации и гиперкалиемии, риском передачи инфекционных агентов (вирусных гепатитов С и В, ВИЧ, реже – герпес-вирусов), иммуносупрессии, повышенным риском венозных и артериальных тромбоэмболий и др.
В масштабном ретроспективном когортном исследовании A.A. Khorana, с использованием базы данных консорциума 60 медицинских центров США, изучалась связь между переливаниями крови, развитием тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и смертностью онкологических больных. Из включенных пациентов 70 542 (14%) получили не менее одного переливания донорских эритроцитов: у 7,2% из них развилась венозная тромбоэмболия и у 5,2% – артериальная, что значительно превышало эти показатели в остальной исследуемой популяции, где частота данных осложнений составила 3,8 и 3,1% соответственно. Также было показано, что трансфузии донорских эритроцитов повышают риск внутрибольничной летальности онкологических больных (относительный риск [ОР] 1,34; 95% доверительный интервал [95% ДИ] 1,29–1,38; p < 0,001). Полученные данные могут свидетельствовать как о негативном влиянии трансфузии аллогенных эритроцитов, так и о более выраженном нарушении гемостаза у онкологических больных с тяжелой анемией.
ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии и использовать альтернативные методики коррекции Hb. Однако потенциальный риск осложнений не может служить достаточным основанием для отказа от переливаний донорских эритроцитов, когда это остро необходимо.
При хронической анемии заместительные трансфузии донорских эритроцитов онкологическим больным проводятся в качестве симптоматического лечения при неэффективности патогенетической терапии. Следует помнить, что частые повторные гемотрансфузии в течение длительного времени приводят к развитию вторичной перегрузки железом.
В этих случаях с целью связывания и выведения железа проводится хелаторная терапия.
Лекарственная терапия анемии злокачественных новообразований
Эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП)
При лечении анемии у онкологических больных перед началом терапии ЭСП необходимо устранить дефицит витаминов и железа.
Использование ЭСП приводит к увеличению продукции эритроцитов костным мозгом и повышению Hb без гемотрансфузий, достоверно повышая качество жизни онкологического пациента. Эффективность применения ЭСП в онкологической практике изучалась в многочисленных контролируемых исследованиях и метаанализах. Так, в метаанализе 57 рандомизированных клинических исследований (9353 онкологических больных), проведенном J. Bohlius с соавт., при сравнении эффективности ЭСП в комбинации с переливаниями донорских эритроцитов и только гемотрансфузий при анемии, было показано, что применение ЭСП привело к снижению ОР гемотрансфузии на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,60–0,68) и улучшению гематологического ответа (ОР 3,43; 95% ДИ 3,07–3,84).
Показанием к терапии ЭСП является наличие клинически значимой анемии, индуцированной ХТ, у больных с немиелоидными новообразованиями. Основными целями лечения являются отказ или снижение потребности в переливаниях аллогенных донорских эритроцитов, уменьшение риска потенциальных осложнений гемотрансфузий и улучшение качества жизни путем повышения уровня Hb. Применение ЭСП показано у больных с анемией средней степени тяжести (Hb <100 г/л), получающих ХТ, при наличии клинических симптомов анемического синдрома для предупреждения дальнейшего снижения Hb, а также при быстро снижающемся уровне Hb, вызванном проводимой ХТ. Применение ЭСП у больных, не получающих ХТ, по мнению ведущих экспертных международных организаций, нецелесообразно, поскольку риск возможных осложнений и ухудшение прогноза заболевания превышают ожидаемую пользу.
По рекомендациям NCCN, препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) не следует назначать онкологическим пациентам, получающим ХТ с перспективой излечивания из-за повышенного риска прогрессирования заболевания, а также при анемии, не индуцированной проводимой ХТ.
Согласно рекомендациям ASCO/ASH (Американского общества клинической онкологии/Американского общества гематологии), препараты рч-ЭПО могут быть назначены онкологическим больным, получающим паллиативную миелосупрессивную ХТ при уровне Hb <100 г/л, когда ожидаемым результатом терапии не является полное излечение.
FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США) дает такие же рекомендации по применению ЭСП при лечении АЗН. Эксперты EMA (Европейское медицинское агентство) придерживаются сходной позиции.
При анемии, не вызванной химиотерапевтическим лечением, рч-ЭПО применять не рекомендуется, за исключением МДС, при котором применение стимуляторов эритропоэза оправданно при концентрации эЭПО <500 МЕ/л и низком риске трансформации заболевания в острый лейкоз (оценка рисков по шкале IPSS). Эффективность терапии ЭСП составляет около 60%. Наилучшие результаты получены при рефрактерной анемии и при рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами. При лимфоме Ходжкина, неходжкинских лимфомах и множественной миеломе, если анемия не вызвана гемолизом, дефицитом железа или витаминов (В12, фолиевой кислоты), назначение ЭСП эффективно более чем у половины пациентов. Рекомендуемые дозы и режимы введения ЭСП аналогичны применяемым при солидных опухолях.
В клинической практике доступны различные препараты рч-ЭПО как короткого, так и пролонгированного действия: эпоэтин-альфа, эпоэтин-бета, эпоэтин-тета и дарбопоэтинальфа. Они имеют сопоставимую эффективность и предпочтительную фармакокинетику при подкожном (п/к) введении. Рекомендуемый режим при п/к введении: для эпоэтин-альфа – 150 МЕ/кг или 12 000 МЕ х 3 раза в неделю или 40 000 МЕ еженедельно, для эпоэтинбета – 30 000 МЕ раз в неделю и для эпоэтин-тета – 20 000 МЕ раз в неделю. Стандартная назначаемая доза дарбопоэтин-альфа — 2,25 мкг/кг раз в неделю или 500 мкг каждые 3 недели. Безусловно, для поддержания стабильного уровня Hb требуется более частое повторное введение рч-ЭПО короткого действия, чем дарбопоэтин-альфа, однако это позволяет более точно прогнозировать и контролировать темпы прироста Hb. Скорость ответа на терапию рч-ЭПО при АЗН существенно варьирует, при этом отмечается дозозависимый эффект.
Оптимальным является введение 12 000 МЕ х 3 раза в неделю, так как позволяет мониторировать ответ на терапию и избежать неконтролируемого роста Hb. Большое значение имеет длительность терапии стимуляторами эритропоэза. Обычно значимого клинико-гематологического эффекта стоит ожидать не раньше чем через 4–6 недель от начала лечения. Большинство экспертов целевым уровнем Hb при лечении анемии рч-ЭПО у онкологических пациентов, получающих ХТ, считают 110 г/л. При достижении целевого уровня Hb или при темпе его прироста более 10 г/л за 2 недели дозу ЭСП рекомендовано редуцировать на 2550%. При уровне Hb более 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения Hb до 120 г/л и далее возобновить с уменьшением дозы на 25%.
При неоспоримой эффективности ЭСП при их применении существует высокий риск развития жизнеугрожающих тромботических и тромбоэмболических осложнений.
В крупном метаанализе результатов 32 исследований (12 006 больных), проведенном канадскими учеными, было показано, что ОР развития ТЭО во время терапии ЭСП по сравнению с контролем (без лечения или с гемотрансфузиями) составил 1,69 (93% ДИ 1,27–2,24).
Риск ТЭО и смерти увеличивается при уровне Hb >120 г/л. Зависимость риска ТЭО от уровня Hb при терапии рч-ЭПО была проанализирована комитетом по онкологическим препаратам (ODAC). При уровне Hb 130 г/л относительный риск ТЭО составил 0,7, при 130–140 г/л – 1,7, при уровне 150 г/л — 1,92. Поэтому при принятии решения о назначении ЭСП необходимо оценить наличие факторов потенциального риска развития ТЭО: тромбозы или эмболии в анамнезе, длительная иммобилизация или ограничение активности, а также длительная терапия глюкокортикоидами. При наличии хотя бы одного из факторов применение ЭСП возможно лишь с большой осторожностью.
Кроме риска ТЭО, серьезно обсуждаемой проблемой является возможное влияние ЭСП на опухолевую прогрессию. Результаты исследований весьма противоречивы. В некоторых из них получены данные о снижении общей выживаемости пациентов и/или контроле над опухолевым ростом при применении стимуляторов эритропоэза при распространенном раке молочной железы, шейки матки, опухолях головы и шеи, лимфомах и немелкоклеточном раке легких. При этом в крупных метаанализах не выявлено неблагоприятного влияния применения ЭСП на показатели выживаемости и локальный контроль над опухолью.
При неэффективности терапии ЭСП в течение 6–8 недель (повышение уровня Hb <10 г/л, сохраняющаяся прежней потребность в гемотрансфузиях) лечение следует прекратить и дообследовать больного на наличие функционального дефицита железа, который может быстро развиться из-за активации эритропоэза на фоне терапии ЭСП. Поэтому при назначении стимуляторов эритропоэза необходимо проводить исходную оценку и периодический мониторинг показателей обмена железа каждые 7–10 дней. Препараты железа могут выступать в качестве синергистов с эритропоэз-стимулирующими. Наличие функционального дефицита железа является основанием для назначения ЭСП в комбинации с препаратами железа. Совместное их применение ведет к более быстрому повышению уровня Hb, уменьшению частоты гемотрансфузий и улучшению качества жизни.
Препараты железа
Патогенетической терапией анемий, обусловленных дефицитом железа, является его восполнение. В случае своевременной диагностики железодефицита он может быть эффективно компенсирован.
Основными ориентировочными критериями дефицита железа у онкологических больных являются уровень сывороточного ферритина (СФ) и степень насыщения трансферрина железом (НТЖ). Согласно рекомендациям NCCN, абсолютный дефицит железа диагностируют при СФ <30 нг/мл и НТЖ <20%, функциональный дефицит железа при СФ 30–500 нг/мл и НТЖ <50%, вероятный функциональный дефицит железа предполагают при СФ 500–800 нг/мл и НТЖ <50%. По рекомендациям RUSSCO, критерием абсолютного дефицита железа является снижение СФ <100 нг/мл и НТЖ <20%, функционального дефицита железа – СФ 100–800 нг/мл и НТЖ <20%. Дополнительные маркеры недостатка железа: доля гипохромных эритроцитов >5% и содержание Hb в ретикулоцитах <26 пг.
При абсолютном дефиците железа необходимо его восполнить до начала терапии ЭСП, для быстрого эффекта предпочтительнее в/в препараты железа. Функциональный дефицит железа может быть компенсирован до или одновременно с началом терапии стимуляторами эритропоэза.
В рутинной практике применяют различные формы препаратов железа: пероральные, внутримышечные (в/м) и внутривенные (в/в). При приеме внутрь в условиях железодефицита лишь 23–30% железа попадает в системный кровоток. Но из-за удобства применения пероральные препараты железа традиционно назначают чаще, хотя они и менее эффективны (возможно, за исключением липосомальной формы) и довольно часто (у 10–40%) вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Что касается в/м введения препаратов железа, то инъекции достаточно болезненны, возможно развитие абсцессов и, кроме этого, при данном способе введения около 30% железа задерживается локально в макрофагах. Поэтому, принимая во внимание патогенетические особенности нарушений метаболизма железа у онкологических больных, для быстрого восполнения его дефицита целесообразно использование в/в препаратов железа.
При лечении анемии, ассоциированной с ХТ, у онкологических больных в/в препараты железа гораздо эффективнее пероральных. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия в/в препаратами железа сопровождается большим приростом Hb по сравнению с приемом внутрь или плацебо. При этом значимых различий по гематологическому ответу между пероральным приемом железа и плацебо не выявлено. Использование в/в монотерапии железом является клинически обоснованным, быстрым и эффективным методом лечения анемии у онкологических больных, имеет преимущество в терапии как абсолютного, так и функционального дефицита железа. В ряде клинических исследований, касающихся оценки эффективности монотерапии в/в препаратами железа при коррекции анемии у онкологических больных (база данных PubMed 2007–2019 гг.), доказано повышение уровня Hb и снижение потребности в трансфузиях аллогенных донорских эритроцитов.
В комбинации со стимуляторами эритропоэза применение в/в препаратов железа также ассоциируется с большей частотой и скоростью гематологического ответа. По результатам метаанализа рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности пероральных и парентеральных препаратов железа у онкологических больных, получаюших ЭСП (n=1606), проведенного F. Petrelli и соавт., было показано, что парентеральная терапия железом ведет к снижению риска гемотрансфузии на 23% и увеличению вероятности ответа на ЭСП на 29%, в то время как терапия пероральными формами железа не оказала влияния на эти показатели. Кроме этого, при в/в введении железа доказана возможность уменьшения кумулятивной дозы ЭСП, что имеет важное значение для безопасного лечения этими препаратами.
Современные парентеральные препараты железа удобны тем, что в зависимости от применяемого железосодержащего комплекса можно одномоментно или дробно за несколько инфузий ввести всю необходимую дозу и длительное время поддерживать уровень Hb. Разовые дозы и длительность инфузии в/в препаратов железа различны и зависят от профиля их безопасности. Стабильные комплексы железа могут вводиться однократно в высоких дозировках, лабильные соединения железа, высвобождающие его быстрыми темпами, назначают в меньших разовых дозах и с большей частотой.
Декстран железа характеризуется высокой структурной гомогенностью и стабильностью, возможно однократное введение, однако длительность инфузии доходит до 6 часов, и применение препарата связано с повышенным риском аллергических реакций. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением врача не только во время инфузии декстрансодержащих препаратов, но и не менее часа после ее окончания. Сахарат железа обладает хорошим профилем безопасности и переносимости, максимальная разовая доза составляет 500 мг, время инфузии 3,5–4,5 часа. В зависимости от исходного уровня Hb инфузию препарата повторяют 1–3 раза в неделю. Перед началом введения декстрана железа и сахарата железа необходимо ввести тестовую дозу. Глюконат железа относится к комплексам с низкой молекулярной массой и менее стабилен, быстро высвобождает железо в плазму, которое в свободном состоянии может привести к индуцированному свободными радикалами перекисному окислению липидов и повреждению тканей, поэтому применяется в низких разовых дозировках. При этом в результате высокой почечной экскреции значительная часть поступившего железа не используется для эритропоэза.
Карбоксимальтозат железа является высокомолекулярным, недекстрановым железоуглеводным коллоидом с медленным физиологичным высвобождением железа, крайне редко вызывает реакции гиперчувствительности и может вводиться в однократной разовой дозе до 1000 мг не менее чем за 15 минут, без проведения тест-дозы. Олигоизомальтозат железа также обеспечивает контролируемое высвобождение биодоступного железа, возможна однократная в/в инфузия в высокой разовой дозе – до 1000 мг в течение более 30 минут, не требуется тест-дозы, однако следует с осторожностью применять его у пациентов, сенсибилизированных к декстрану. Поэтому после окончания инфузии пациент не менее часа обязательно должен находиться под медицинским наблюдением.
Одним из широко дискутируемых вопросов клинической безопасности применения парентеральных препаратов железа является риск развития инфекций. Несмотря на то что анализ существующих данных не показал увеличения частоты инфекционных осложнений у онкологических пациентов при лечении анемии парентеральными препаратами железа, все же следует избегать назначения в/в железа при активном инфекционном процессе. Кроме этого, целесообразно воздерживаться от назначения парентеральных препаратов железа в дни введения отдельных цитостатиков (в частности, антрациклинов и препаратов платины) в связи с их потенциально возможным взаимодействием и оставлять между их инфузиями интервал в несколько дней.
Назначение витамина В12 и фолиевой кислоты онкологическим больным возможно лишь с осторожностью, по строгим показаниям и только при доказанном их дефиците.
Целенаправленных исследований эффективности и безопасности применения данных препаратов у онкологических пациентов не проводилось. При установленном дефиците витамина В12 назначают цианокобаламин. Разовая доза, режим введения и длительность терапии могут различаться. Наиболее часто витамин В12 назначают парентерально в дозе 200–400 мкг/день 2–4 недели или 500 мкг через день до купирования анемии. В более тяжелых случаях витамин В12 применяют в дозе 1000 мкг/день 7–14 дней, далее раз в неделю до купирования анемии с поддерживающей терапией 1000 мкг/ежемесячно в течение всей жизни.
При дефиците фолиевой кислоты последнюю назначают по 2–5 мг/день в течение 4–6 недель.
Анемия крайне негативно сказывается на состоянии онкологических больных, существенно ухудшает качество жизни и ассоциируется со снижением выживаемости при большинстве типов злокачественных опухолей. Своевременная и эффективная коррекция анемии (заместительные гемотрансфузии, стимуляция эритропоэза, препараты железа, витамины) может привести к улучшению качества жизни и является важной составляющей лечения онкологического пациента.
22.09.2023 | 20:33:06