Неалкогольная жировая болезнь печени. Причины, классификация, клиника неалкогольной жировой болезни печени. Диагностика и лечение, профилактика.
Раздел: Статьи
/
Общая врачебная практика.
/
Гастроэнтерология
/
Неалкогольная жировая болезнь печени. Причины, классификация, клиника неалкогольной жировой болезни печени. Диагностика и лечение, профилактика.
Содержание
Введение
Эпидемиология
Этиология неалкогольного жирового гепатоза
Патогенез неалкогольной жировой болезни печени
Классификация неалкогольной жировой болезни печени
Клиническая картина
Диагностика неалкогольной жировой болезни печени
- Дифференциальный диагноз
Лечение неалкогольной жировой болезни печени
- Немедикаментозная терапия
- Медикаментозное лечение
- Хирургические вмешательства
- Трансплантация печени
- Показания к госпитализации
- Динамическое наблюдение
Профилактика неалкогольной жировой болезни печени
Прогноз
- Экспертиза нетрудоспособности
Впервые жировая болезнь печени была описана в 1839 г. австрийским патологоанатомом K. Rokitansky. Он отметил, что накопление жира в печени может стать первичным агентом, в результате которого развивается гранулярной формы цирроз печени. Предполагают, что ученый описал алкогольную жировую болезнь печени. P. Bartholow в 1885 г. выявил ассоциацию жировой болезни печени с ожирением. W. Pepper в 1894 г. обнаружил взаимосвязь между ожирением печени и сахарным диабетом. C. Connor в 1938 г. впервые указал на тот факт, что жировая болезнь печени с течением времени может трансформироваться в цирроз у больных, страдающих сахарным диабетом.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется избыточным накоплением жира в ткани печени и ассоциируется с инсулинорезистентностью.
Код по МКБ-10
► К73.0. Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках.
► К73.9. Хронический гепатит неуточненный.
► К74.6. Другой и неуточненный цирроз печени.
► К76.0. Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках.
НАЖБП - одна из наиболее часто встречающихся патологий. Ее распространенность во взрослой популяции достигает 17-46%. В России за 10 лет, с 2007 по 2017 г., распространенность НАЖБП увеличилась с 27,0 до 37,1%. При этом удельный вес НАЖБП среди всех заболеваний печени составляет 71,6%. У 2,9% пациентов с НАЖБП выявляют цирротическую стадию заболевания. Наиболее часто НАЖБП диагностируют в возрасте 50-59 лет.
Факторами риска неалкогольной жировой болезни печени считают:
► сахарный диабет;
► возраст более 50 лет;
► метаболический синдром.
В развитии заболевания существенную роль играют особенности питания и образа жизни, такие как значительное потребление насыщенных жиров, рафинированных углеводов, фруктозы, сладких напитков, западная диета, гиподинамия, быстрое снижение массы тела, синдром мальабсорбции, длительное парентеральное питание.
Из генетических факторов риска развития НАЖБП придают значение генам PNPLA3, TM6SF2, рецепторам PPAR, белкам, участвующим в обмене липидов, инсулина, реакциях оксидативного стресса. В патогенезе НАЖБП в настоящее время считают очень важным наличие кишечной грамотрицательной микрофлоры, при попадании липополисахаридов которой в портальный кровоток происходит активация toll-подобных рецепторов 4-го типа, запускающих иннатный иммунный ответ и фиброгенез.
Развитие жировой болезни печени может индуцировать употребление лекарственных препаратов, например глюкокортикоидов, метотрексата, амиодарона, соматостатина, а также ряда антибиотиков и химических веществ, опасных для здоровья, например фитотоксинов, мышьяка, хлороформа, дихлорэтана.
Основным триггером неалкогольной жировой болезни печени служит инсулинорезистентность, что сопровождается снижением чувствительности периферических тканей и мышц, в первую очередь белой жировой ткани, к инсулину. Кроме того, это сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией. Гиперинсулинемия и часто возникающая при ожирении активация симпатоадреналовой системы сопровождается усилением липолиза жировой ткани, высвобождением из нее свободных жирных кислот. Чрезмерный приток к печени свободных жирных кислот и недостаточное их окисление в гепатоцитах обеспечивает накопление избыточного содержания триглицеридов и продукцию чрезмерного количества липопротеидов очень низкой плотности.
Ожирение гепатоцитов ассоциируется с активацией бета-пероксисомального и омега-микросомального окисления в системе цитохрома Р450. Данный процесс сопровождается накоплением активных форм кислорода, повреждающих клеточные мембраны. Повреждение клеточных мембран приводит к некрозу клеток, запуску процесса воспаления с помощью медиаторов воспаления (ФНОα, интерлейкинов) и активации клеток, участвующих в фиброзировании.
В настоящее время существуют три клинико-морфологические формы неалкогольной жировой болезни печени:
► стеатоз печени;
► неалкогольный стеатогепатит;
► цирроз печени.
НАЖБП в стадии стеатоза и стеатогепатита в большинстве случаев протекает бессимптомно. При этом на первый план выходит патология, служащая проявлением метаболического синдрома, например ожирение или артериальная гипертензия. Некоторые пациенты могут предъявлять жалобы на повышенную утомляемость, незначительную боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи. При развитии цирроза печени, как заключительной стадии НАЖБП, состояние пациента ухудшается. При этом могут появиться асцит, геморрагический синдром, печеночная энцефалопатия, инфекционные осложнения.
Поскольку НАЖБП имеет бессимптомное или малосимптомное течение, скрининговую диагностику этого заболевания необходимо проводить в группах пациентов, имеющих доказанные факторы риска его развития (УДД 1, УУР А):
► ожирение или избыточную массу тела;
► сахарный диабет;
► признаки метаболического синдрома.
В группу риска по развитию НАЖБП входят также:
► люди старше 50 лет;
► женщины с поликистозом яичников;
► пациенты с гипотиреозом, гипогонадизмом;
► пациенты с операциями на органах ЖКТ и заболеваниями ЖКТ, сопровождающимися мальабсорбцией;
► люди с дефицитом витамина D;
► люди, имеющие заболевания, ассоциирующиеся с гипоксией (например, ХОБЛ);
► люди, принимающие лекарственные препараты и имеющие контакт с химическими веществами, способными повреждать гепатоциты.
При объективном обследовании у пациента с НАЖБП выявляют признаки ожирения, умеренную гепатомегалию. При этом край печени закруглен, тестоватой консистенции. При развитии стеатогепатита в биохимическом исследовании крови обнаруживают увеличение активности АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, повышение содержания билирубина. При исследовании липидного профиля выявляют увеличение содержания триглицеридов (1,7 ммоль/л и более), снижение уровня липидов высокой плотности (ниже 0,9 ммоль/л у мужчин и менее 1,0 ммоль/л у женщин).
Показанием для выполнения УЗИ служит повышение уровня ферментов печени. УЗИ имеет преимущества при диагностике НАЖБП на стадии цирроза, особенно при отсутствии клинических проявлений заболевания.
Основные признаки НАЖБП, которые можно выявить при УЗИ:
► дистальное затухание эхосигнала;
► нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка;
► диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры.
При диагностике НАЖБП можно использовать КТ и МРТ.
У каждого пациента с НАЖБП необходимо провести определение стадии фиброза или цирроза печени, так как от этого зависит дальнейшая тактика их ведения. С этой целью в настоящее время используют различные расчетные показатели.
► Шкала оценки стадии фиброза при НАЖБП (NAFDL fibrosis score). Показатель рассчитывают следующим образом (УДД 1, УУР В):
-1,675 + 0,037 - возраст (годы) + 0,094 - ИМТ (кг/м2) + 1,13 × гипергликемия натощак (или сахарный диабет)* + 0,99 × АСТ/АЛТ - 0,013 × количество тромбоцитов (×109/л) - 0,66 × альбумин (г/дл).
► Значение NAFLD fibrosis score 1,455 и ниже позволяет исключить наличие выраженного фиброза печени; значение выше 0,676 свидетельствует в пользу фиброза стадии F3. * При наличии одного из вариантов нарушения углеводного обмена индекс равен 1, в противном случае индекс равен 0 (сахарный диабет диагностируют при уровне глюкозы 7,0 ммоль/л, или 126 мг/дл и выше), либо в том случае, если пациент получает гипогликемическую терапию. Гипергликемией считают уровень глюкозы 5,6-7,0 ммоль/л (100- 125 мг/дл) натощак.
► Шкала BARD (0-4 балла) состоит из трех показателей: соотношение АСТ/АЛТ ≥0,8=2 балла; ИМТ ≥28 кг/м2=1 балл; наличие
сахарного диабета = 1 балл. При несоответствии каждому из перечисленных критериев показатель равен 0. Количество баллов 0-1 с высокой вероятностью свидетельствует об отсутствии выраженного фиброза печени (прогностическая ценность отрицательного результата 96%).
► Тест «ФиброМакс» включает пять биохимических показателей (гаптоглобин, гамма-глутамилтранспептидаза, α2-макроглобулин, аполипопротеин А1 и общий билирубин), не коррелирующих между собой и позволяющих оценить выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. На основании результатов данного теста возможно дифференцировать фиброз (F1-F3) от цирроза печени (F4) (УДД 1, УУР B).
► Тест «ФиброМетр» включает пять показателей биохимического и клинического анализов крови (α2-макроглобулин, мочевину, гамма-глутамилтранспептидазу, протромбиновый индекс (%), тромбоциты), по которым можно оценить выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. «ФиброМетр» позволяет дифференцировать умеренный фиброз (F1-F2) от выраженного фиброза (F3) и цирроза печени (F4) (УДД 1, УУР A).
► Эластометрию выполняют на аппарате FibroScan. Данный метод основан на разнице отраженных вибрационных импульсов и их регистрации при различных стадиях фиброза печени (F0-F4). Чувствительность метода снижается при ожирении (ИМТ >35 кг/м2), значительно повышенных показателях цитолиза (АЛТ, АСТ более 3 норм) (УДД 1, УУР B).
Определение выраженного фиброза (≥F2) у больного с НАЖБП свидетельствует о необходимости выполнения биопсии печени.
Оптимальный алгоритм ведения пациентов с НАЖБП все еще не определен. Он должен строиться на риске прогрессирования заболевания, выявлении сопутствующих метаболических нарушений, исключении вторичных причин стеатоза (например, употребление гепатотоксических лекарственных препаратов, болезни накопления) и экономических предпосылках.
Таким образом, мониторинг пациентов с НАЖБП должен включать, кроме выявления сопутствующей патологии, выполнение рутинного биохимического анализа крови и неинвазивную диагностику фиброза печени. При подозрении на наличие вторичного стеатоза проводят расширенный протокол исследования, который включает исследование функции щитовидной железы, выявление гемохроматоза, болезни Вильсона-Коновалова, целиакии, синдрома поликистозных яичников, дефицита альфа-1-антитрипсина, аутоиммунного гепатита (табл. 1.1).
Таблица 1.1. Протокол обследования пациентов с подозрением на неалкогольную жировую болезнь печени
| Уровень | Исследования |
| Базовый | • Употребление алкоголя: менее 20 г/сут (для женщин), менее 30 г/сут (для мужчин). • Наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистой патологии у больного и его ближайших родственников. • Измерение ИМТ, окружности талии, учет изменения массы тела. • Верификация инфекции вирусами гепатита B и C. • Выяснение лекарственного анамнеза. • Определение печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, гамма-глутамил-транспептидазы). • Исследование уровня глюкозы натощак, HbA1c, пероральный глюкозо-толерантный тест, определение уровня инсулина натощак [HOMA-IR]. • Общий анализ крови. • Диагностика содержания общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, мочевой кислоты в сыворотке крови. • УЗИ печени (при повышенном уровне ферментов печени) |
| Расширенный | • Определение концентрации ферритина и трансферрина. • Обследование на патологию щитовидной железы, целиакию, синдром поликистозных яичников. • Обследование на редкие заболевания печени (болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1-антитрипсина) |
У пациентов со стеатозом печени без ухудшения метаболических факторов риска мониторинг по указанной выше схеме необходимо проводить каждые 2-3 года; у больных с неалкогольным стеатогепатитом и/или фиброзом - ежегодно; у больных с НАЖБП в стадии цирроза - каждые 6 мес. Биопсию печени повторяют по показаниям через 5 лет. Результаты морфологического исследования позволяют верифицировать тяжесть и стадию НАЖБП. Для их оценки используют шкалы NAS (2005) и SAF (2012). Важно, что диагноз НАЖБП можно поставить при наличии стеатоза более 5% гепатоцитов.
Дифференциальный диагноз
Для постановки диагноза НАЖБП необходимо исключить алкогольную жировую болезнь печени. При этом нужно учитывать алкогольный анамнез, так как алкогольная жировая болезнь печени может развиваться у женщин при употреблении более 20 г алкоголя в сутки и у мужчин при употреблении более 30-40 г алкоголя в сутки. В ряде случаев для уточнения анамнеза можно использовать специализированные опросники (CAGE, AUDIT) и беседу с родственниками (УДД 2, УУР В).
Дифференциальный диагноз проводят с вирусными гепатитами В и С, для чего выполняют тесты на маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, anti-HCV).
Также необходимо исключить аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз, главным образом у женщин. Для их верификации выполняют спектр иммунологических исследований: определение иммуноглобулинов классов G и М, определение концентрации анти-митохондриальных антител (АМА-М2), антител к гладкой мускулатуре (ASMA), антител к микросомам печени и почек 1-го типа (antiLKM-1), антинуклеарного фактора (ANA) (УДД 1, УУР В).
Наследственный гемохроматоз. Для исключения наследственного гемохроматоза требуется определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, ферритина, процента насыщения трансферрина железом. В идеале необходимо проводить генетическое исследование на предмет наличия мутации в гене HFE. При исследовании биоптата ткани печени необходимо проводить окраску по Перлсу (УДД 1, УУР В).
При НАЖБП нужно также исключить лекарственное поражение печени. Необходимо тщательное выяснение лекарственного анамнеза. При этом следует помнить, что при употреблении лекарственных препаратов возможно наступление поражения печени, отсроченного на 2 мес и более. Для выявления лекарственной патологии печени можно использовать шкалу CIOMS/RUCAM (2007), учитывающую ряд клинических и временных факторов (УДД 1, УУР В).
Исключение болезни Вильсона-Коновалова требует определения уровня сывороточного церулоплазмина, суточной экскреции меди с мочой, осмотра офтальмологом с целью выявления колец Кайзера- Фляйшера. Необходимо также генетическое исследование на наличие мутации в гене АТР7В (УДД 1, УУР В).
Более редкое генетическое заболевание, чем болезнь Вильсона- Коновалова, требующее исключения при подозрении на НАЖБП, - дефицит альфа-1-антитрипсина. Для этого определяют уровень α-глобулинов, сывороточного альфа-1-антитрипсина, проводят генетическое исследование на наличие мутации гена A1AT (УДД 1, УУР В).
При наличии субтотального или тотального стеатоза печени у пациентов молодого возраста и особенно при отсутствии признаков метаболического синдрома необходимо исключить наследственный дефицит лизосомальной кислой липазы. С этой целью проводят определение активности лизосомальной кислой липазы в сыворотке крови и молекулярное секвенирование.
Лечение НАЖБП в большинстве случаев амбулаторное и требует сочетания немедикаментозной и лекарственной терапии. Общие принципы лечения НАЖБП включают:
► рациональное питание;
► борьбу с гиподинамией;
► нормализацию метаболизма.
Немедикаментозная терапия
Основой немедикаментозной терапии выступает диета.
Диета при НАЖБП должна быть низкокалорийной, чтобы обеспечивать снижение массы тела на 500-1000 г в неделю. Цель диетического питания - снижение массы тела на 7-10% от исходной за 12-месячный период. Такое снижение массы тела позволяет нормализовать уровень печеночных ферментов и гистологических показателей (УДД 1, УУР В). Для больных с НАЖБП подходит средиземноморский тип диеты, включающий продукты с высоким содержанием моно- и полиненасыщенных жирных кислот, низким количеством насыщенных жиров и умеренным - углеводов (УДД 1, УУР В). Предпочтительно использовать низкоуглеводные кетогенные диеты или высокобелковые диеты. Следует избегать употребления напитков и продуктов, содержащих фруктозу и консервы.
Диету необходимо сочетать с оптимизацией двигательной активности и когнитивно-поведенческой терапией. Употребление алкоголя должно быть ограничено: для женщин - менее 20 г/сут; для мужчин - менее 30 г/сут. Считают, что для оптимизации физической нагрузки достаточно выполнять аэробные упражнения и силовые нагрузки по 150-200 мин/нед за 3-5 сеансов (например, быстрая ходьба, плавание, езда на велосипеде). Они позволяют снижать содержание жира в печени. При этом спектр физических упражнений подбирают индивидуально для увеличения степени приверженности больного (УДД 2, УУР В).
Пациентам с НАЖБП в стадии стеатоза рекомендованы диетические мероприятия и физическая активность без лекарственной терапии (УДД 2, УУР В).
Пациентам с выраженным фиброзом (стадия F2 и выше) необходимо медикаментозное лечение. При более ранних стадиях стеатогепатита при наличии у больного факторов риска прогрессирования заболевания (сахарный диабет, метаболический синдром, возраст старше 50 лет, устойчивое повышение АЛТ, выраженная некровоспалительная активность) необходимо профилактическое лечение (УДД 1, УУР В).
Для лекарственной терапии пациентов с НАЖБП применяют препараты, повышающие чувствительность к инсулину.
Доказано, что среди препаратов, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину, наибольшей эффективностью в терапии НАЖБП в стадии стеатогепатита обладает пиоглитазон (УДД 2, УУР В). Однако в инструкции указано его применение только у пациентов с сахарным диабетом.
Еще одна группа препаратов, используемых для лечения НАЖБП, - антиоксиданты. Назначение витамина Е в дозе 800 МЕ/сут снижает выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии у пациентов с НАЖБП. Оптимальная доза витамина Е для лечения НАЖБП - 400 МЕ. Лечение должно быть краткосрочным (УДД 2, УУР В), так как длительное применение витамина Е увеличивает общую смертность пациентов, в том числе в результате развития геморрагических инсультов и рака предстательной железы у мужчин старше 50 лет. Витамин Е также не рекомендуют назначать пациентам с циррозом печени, сахарным диабетом и без морфологического подтверждения НАЖБП в стадии стеатогепатита. В настоящее время оптимальная длительность терапии НАЖБП витамином Е не определена. Так, у больных с исходно повышенным уровнем АЛТ лечение следует прекратить, если после 6 мес терапии уровень аминотрансфераз не снижается. В отношении пациентов с нормальным уровнем АЛТ рекомендации отсутствуют (УДД 2, УУР В).
Статины рекомендуют применять для коррекции дислипидемии у больных с НАЖБП в стадии стеатогепатита (УДД 1, УУР В). Данные препараты уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений, однако их воздействие на течение НАЖБП неизвестно. Статины не назначают при циррозе печени. Наиболее безопасными статинами считают правастатин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин. Их назначают по 20-40 мг на ночь пациентам с компенсированной функцией печени. Мониторинг трансаминаз при их назначении не требуется.
Фибраты назначают для коррекции гипертриглицеридемии. Единственным безопасным препаратом данной группы является фенофибрат. Данный препарат может быть использован в виде монотерапии и в составе комплексной терапии совместно со статинами.
Препараты, содержащие полиненасыщенные омега-3, омега-6 и омега-9 полиненасыщенные жирные кислоты, служат средствами первой линии для лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАЖБП в стадии стеатогепатита. Тем не менее их способность улучшать гистологические показатели печени у пациентов с НАЖБП не доказана.
Урсодеоксихолевая кислота. Данный препарат обладает множественным фармакологическим эффектом, чем объясняется его польза в терапии НАЖБП. Доказано, что урсодеоксихолевая кислота обладает цитопротективным, антиоксидантным, антифибротическим и антиапоптозным эффектом, нормализует липидный обмен. Тем не менее есть подтверждение того, что ее назначение улучшает биохимические показатели крови (АСТ, липиды), без существенного влияния на гистологические параметры печени (УДД 1, УУР А).
Эссенциальные фосфолипиды обладают антиоксидантным и противовоспалительным эффектом. Показано, что у пациентов с НАЖБП, страдающих сахарным диабетом на фоне применения эссенциальных фосфолипидов в дозе 1800 мг/сут (по 2 капсулы 3 раза в сутки), происходит улучшение гистологической картины печени, снижение активности трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидазы, замедление фиброгенеза в течение 12 нед (УДД 2, УУР В).
Хирургические вмешательства
Бариатрическая (метаболическая) хирургия
Показанием для бариатрических хирургических методов лечения служат НАЖБП у пациентов, не реагирующих на изменение образа жизни и медикаментозное лечение. Данный вид лечения позволяет снизить массу тела и частоту метаболических осложнений в долгосрочной перспективе. Проведенные исследования показывают эффективность данного метода в лечении гистологических изменений печени (фиброз, нормализует содержание жира в гепатоцитах) при НАЖБП (УДД 1, УУР В).
Трансплантация печени
Трансплантацию печени рекомендуют пациентам с НАЖБП в терминальной стадии заболевания (декомпенсированный цирроз печени). В качестве кандидатов на трансплантацию следует рассматривать пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и/или с печеночно-клеточной недостаточностью (УДД 1, УУР А).
Показания к госпитализации
Пациенты с НАЖБП, как правило, лечатся амбулаторно. Показанием для госпитализации могут служить терминальные формы болезни (декомпенсированный цирроз печени), а также возникшие осложнения, такие как гепатоцеллюлярная карцинома.
Динамическое наблюдение
Строгий порядок диспансеризации пациентов с НАЖБП отсутствует. Объем и периодичность осмотров зависит от стадии заболевания. При стеатозе печени периодичность осмотров и объем исследований зависит главным образом от клинических проявлений метаболического синдрома. При неалкогольном стеатогепатите и циррозе печени вследствие прогрессирования НАЖБП график периодических осмотров устанавливают индивидуально.
Первичная профилактика НАЖБП связана с нормализацией образа жизни. Вторичная профилактика основана на раннем выявлении НАЖБП методом активного скрининга у пациентов с факторами риска (УДД 1, УУР А). Необходимо своевременное проведение корригирующих мероприятий.
НАЖБП - прогрессирующая патология. Фиброз печени быстро прогрессирует у 20% пациентов. В случае стеатоза длительность существования одной стадии фиброза составляет в среднем 14 лет. При стеатогепатите данный срок сокращается в 2 раза. В целом смертность пациентов с НАЖБП значительно превышает среднепопуляционные показатели, что связано с большей смертностью от сердечно-сосудистой патологии и прогрессирующего течения заболевания. Так, 5-летняя выживаемость при НАЖБП составляет 67%, а 10-летняя - 59%.
Экспертиза нетрудоспособности
Нетрудоспособность при НАЖБП определяется стадией заболевания и клиническими проявлениями сопутствующего метаболического синдрома.
Источник: Поликлиническая терапия: учебник / под ред. Давыдкина И.Л., Щукина Ю.В. - 2-еизд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020.
25.10.2020 | 13:25:33