Акромегалия. Причины и эпидемиология. Современная диагностика и лечение акромегалии.
Раздел: Статьи
/
Общая врачебная практика.
/
Эндокринология.
/
Акромегалия. Причины и эпидемиология. Современная диагностика и лечение акромегалии.
Содержание
- Введение. Общие сведения, причины акромегалии
- Физиология гормона роста соматотропина (соматотропного гормона)
- Современная эпидемиология акромегалии
- Акромегалия как клинический диагноз
- Гормон роста (соматотропный гормон, соматотропин)
- Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1, соматомедин С)
- Дифференциальная диагностика акромегалии
- Развитие акромегалии и ее осложнения
- Хирургическое лечение акромегалии
- Медикаментозное лечение акромегалии
- Комплексное лечение акромегалии
Клиническая картина акромегалии характеризуется выраженными изменениями внешности: черты лица становятся грубыми, губы утолщаются, формируются глубокие носолабиальные и лобные складки. Наблюдается расширение лобных пазух с выраженным выступом надбровных дуг. Нижняя челюсть увеличивается в размерах и выдвигается вперед (прогнатизм), между зубами появляются широкие промежутки. Характерными признаками также являются макроглоссия, утолщение пальцев, увеличение размеров кистей и стоп. Сопутствующие проявления включают артритные изменения суставов, увеличение размеров сердца и различные метаболические нарушения, в том числе инсулинорезистентность и сахарный диабет.
Акромегалия рассматривается как синдром, а не как отдельное заболевание, поскольку её проявления могут быть вызваны различными патологическими процессами.
В 95% случаев причиной развития акромегалии становится образование гипофизарной опухоли, продуцирующей гормон роста. При этом сами опухоли могут существенно различаться по своей структуре: они могут состоять из клеток с плотным или редким расположением секреторных гранул, содержать как гранулы ГР, так и пролактина, развиваться из общего предшественника соматотрофов и лактотрофов или представлять собой смешанные опухоли, вырабатывающие оба гормона.
Акромегалия также может быть компонентом различных наследственных синдромов:
1. Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (MEN-1) характеризуется сочетанием опухолей или гиперплазии паращитовидных желез с опухолью гипофиза и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. При этом синдроме показано исследование гена MEN-1, расположенного в длинном плече хромосомы 11.
2. Комплекс Карни проявляется сочетанием опухолей гипофиза (преимущественно ГР-продуцирующих) с доброкачественными миксомами сердца и кожи, а также с пигментными изменениями кожи и надпочечников. Диагностика требует исследования гена PRKAR1A.
3. Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией костей с характерными "кофейными" пятнами на коже, преждевременным половым развитием и узловым зобом. В 50% случаев развивается гипертиреоз. Для диагностики исследуется ген GNAS, мутации в котором вызывают патологическую активацию аденилатциклазной системы.
Особую форму акромегалии вызывает мутация в гене AIP (Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein). Хотя точная функция этого белка до конца не изучена, предполагается его участие в регуляции активности ферментов CYP450. При данной мутации гиперсекреция ГР начинается в раннем возрасте. Наиболее часто эта мутация встречается у жителей Северной Ирландии (около 30% случаев).
Существует также семейная форма акромегалии, проявляющаяся в нескольких поколениях семей с различными опухолями гипофиза. У 20% пациентов выявляется мутация в гене AIP, однако у 80% больных известные мутации не обнаруживаются.
Особый вариант заболевания представляет Х-сцепленный акрогигантизм, вызванный удвоением участка хромосомы Xq26.3 с мутацией гена GPR101. Клинические проявления этого варианта заметны практически с рождения.
Отдельного внимания заслуживают случаи эктопической секреции соматотропина, когда клетки гипофиза располагаются в нетипичных местах: стенке глотки, сфеноидальном синусе или кливовом отростке. Такие случаи особенно сложны для диагностики даже при использовании МРТ, поскольку сам гипофиз может оставаться неизмененным. В таких ситуациях эффективным методом диагностики становится ПЭТ/КТ с использованием Галлия-68 ДОТАТАТ.
Зафиксировано более ста случаев эктопической продукции соматолиберина (ГРРГ), которая вызывает хроническую стимуляцию соматотрофов и приводит к диффузной гиперплазии гипофиза. Чаще всего источником выступают карциноиды желудочно-кишечного тракта или легких, как доброкачественные, так и злокачественные.
При диагностике особое внимание следует уделять случаям акромегалии, сопровождающимся наличием опухоли внегипофизарной локализации и симметричным увеличением гипофиза на МРТ, который демонстрирует диффузную гиперинтенсивность на Т1 с контрастом. В таких ситуациях необходимо измерение уровня соматолиберина в периферической крови.
В случае если пациент уже подвергался оперативному вмешательству по поводу аденомы гипофиза, следует провести повторное исследование парафиновых срезов с окраской на ретикулиновые волокна. При наличии опухоли волокна будут разорваны, тогда как при гиперплазии сохраняется нормальная железистая структура.
Для локализации соматолибериномы (опухолей, продуцирующих соматолиберин) эффективно применение ПЭТ/КТ с Галлием-68 ДОТАТАТом. При множественных метастазах успешное лечение возможно с помощью пролонгированных препаратов октреотида (сандостатин Лар) или ланреотида (соматулин-депо).
Крайне редкой формой акромегалии является эктопическая продукция гормона роста, описанная всего в двух случаях: при нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы и при лимфоме.
Многообразие форм акромегалии может показаться пугающим для неопытного специалиста, учитывая разнообразие диагностических подходов и методов исследования. Однако важно понимать, что экзотические формы встречаются крайне редко. Для обычного эндокринолога, сталкивающегося с одним-двумя случаями акромегалии за всю практику, вероятность встречи с редкими формами минимальна.
Даже в крупных гипофизарных центрах за годы работы врачи могут встретить лишь несколько подобных случаев, поскольку в 95-98% случаев причиной акромегалии становится простая ГР-продуцирующая опухоль. Большинство редких случаев можно заподозрить или выявить при тщательном сборе анамнеза и физикальном обследовании: наличие родственников с гигантизмом, сопутствующие эндокринные заболевания, узловой зоб, синдром Кушинга, преждевременное половое развитие, деформации костей и кожные пятна могут указывать на редкую форму заболевания.
В таких случаях оправдано и даже рекомендуется направление пациентов к специалистам по заболеваниям гипофиза. Открытие различных форм акромегалии стало возможным благодаря клинической мудрости врачей, обративших внимание на необычную симптоматику, а также внедрению современных методов диагностики, включая анализы ГР и ИФР-1, передовые радиологические технологии и молекулярно-биологические исследования.
История изучения акромегалии началась с описания Пьером Мари в 1886 году характерных изменений частей тела. Первоначально считалось, что обнаружение опухоли гипофиза является следствием общего увеличения органов, а не причиной заболевания. Переворот в понимании произошел благодаря Оскару Минковскому в 1887 году, который доказал, что именно опухоль гипофиза вызывает акромегалию.
Этот прорыв позволил венскому хирургу Юлиусу фон Хохенеггу в 1908 году впервые провести операцию по удалению такой опухоли. Успех хирургического вмешательства был настолько впечатляющим, что даже американская газета "Нью-Йорк таймс" разместила новость об этом достижении на первой странице, сопроводив публикацию крупным портретом врача.
Гормон роста (ГР) продуцируется соматотрофами — специализированными клетками гипофиза. Под его воздействием определённые клетки организма начинают вырабатывать инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), стимулирующий рост тела. Около 80% циркулирующего ИФР-1 производится печенью, однако локальный синтез ИФР-1 другими клетками также способствует росту тканей через аутокринный и паракринный механизмы.
Гормон роста оказывает значительное влияние на метаболизм: стимулирует липолиз, вызывает резистентность к инсулину и сохраняет протеин. Липолиз является первичным эффектом, поскольку его блокада устраняет влияние ГР на остальные процессы. При нормальном питании и достаточном уровне инсулина метаболическая роль ГР минимальна. Однако при голодании, когда уровень инсулина снижается, ГР становится ключевым метаболическим гормоном. После 24 часов голодания, когда запасы гликогена в печени истощаются, ГР переключает метаболизм с углеводного на жировой, используя жировые запасы организма. Это защищает оставшиеся углеводы и предотвращает потерю белка в скелетных и сердечной мышцах. При этом снижается влияние гормона роста на синтез ИФР-1, что ослабляет отрицательную обратную связь на секрецию ГР и усиливает его метаболический эффект.
Механизм действия соматотропина реализуется через специфические рецепторы в тканях. Молекула ГР имеет два участка связывания с рецептором, содержащие разные аминокислоты, но имеющие одинаковую конформационную структуру. При связывании ГР с рецепторами происходит их димеризация, что запускает передачу сигнала внутрь клетки через активацию внутриклеточных медиаторов JAK2-STAT5. Этот процесс может быть заблокирован другим внутриклеточным медиатором — SOCS2.
ИФР-1, связываясь со своими рецепторами, стимулирует рост клеток, особенно в мышцах, хрящах и костях, одновременно блокируя их апоптоз. Несмотря на инсулиноподобное действие, способность ИФР-1 активировать инсулиновый рецептор в 10-100 раз ниже, чем у инсулина, что объясняет отсутствие гипогликемии при повышении уровня ИФР-1 в 2-8 раз.
Регуляция секреции соматотропина
Выработка и секреция гормона ротса контролируется двумя гипоталамическими пептидами: соматолиберином (ГРРГ) и соматостатином. ГРРГ производится в аркуатном ядре, а соматостатин — в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Оба пептида транспортируются к гипофизу через капилляры ножки гипофиза.
ГРРГ стимулирует пролиферацию соматотрофов, синтез и секрецию ГР. Соматостатин, напротив, подавляет рост соматотрофов и их секреторную активность, не влияя на синтез ГР. Такая сложная система регуляции необходима для точного контроля секреции ГР.
Особенности секреции ГР
Секреция ГР происходит не постоянно, а пульсирующим образом. У здоровых людей пики секреции могут достигать 20-30 нг/мл. Максимальные пульсации наблюдаются между 23:00 и 01:00-02:00, что соответствует началу медленноволнового сна. Это отражает циркадный ритм гормона. В промежутках между пульсами базальные концентрации ГР находятся на очень низком уровне — от менее 0,02 до 0,1-0,2 нг/мл.
Исследования на животных показали, что иммунонейтрализация ГРРГ уничтожает пульсации ГР, но не влияет на базальную секрецию. При этом блокада соматостатина не устраняет пульсации, но повышает базальный уровень ГР. Исследования также выявили, что ГРРГ и соматостатин секретируются пульсирующим образом в противоположных фазах: пик ГР связан с выбросом ГРРГ на фоне сниженного уровня соматостатина, а межпульсовые минимумы — с повышенной секрецией соматостатина и сниженной секрецией ГРРГ.
Важно отметить, что эксперименты, проведённые на животных (инфузии чужеродных антител, пересечение ножки гипофиза), неприменимы к человеку. В клинической практике используются только фармакологические методы исследования.
Исследования показали, что специфический антагонист рецептора ГРРГ [(N-Ac-Tyr1,D-Arg2)GHRH-(1-29)] способен подавлять амплитуду пульсаций ГР вплоть до их полного исчезновения. Этот антагонист предотвращает реакции ГР на различные стимуляторы его секреции, включая ГРРГ, инсулиновую гипогликемию, аргинин, клонидин, Л-ДОПА, пиридостигмин и GHRP-6. Примечательно, что антагонист снижает уровни ГР даже у пациентов с акромегалией, вызванной эктопической секрецией ГРРГ. Однако важно отметить, что он не влияет на базальные, межпульсовые уровни ГР, что подтверждает роль ГРРГ как необходимого генератора пульсаций ГР.
Влияние соматостатина на секрецию соматотропина имеет свои особенности. Снижение уровня соматостатина не препятствует пульсатильному выбросу ГР. Инфузии длительного аналога соматостатина (октреотида) не могут полностью блокировать появление пульсаций ГР, но при этом снижают их амплитуду и подавляют базальный межпульсовый уровень соматотропина. Таким образом, соматостатин влияет на амплитуду пульсаций ГР, блокируя эффект ГРРГ, но не препятствует их инициации, а также подавляет базальную секрецию гормона роста.
На основе полученных данных можно представить модель гипоталамической регуляции ГР следующим образом: гипоталамический ГРРГ, выделяясь пульсатильно, вызывает соответствующие пульсации ГР. Частота этих пульсаций напрямую зависит от частоты пульсаций ГРРГ, а их амплитуда определяется количеством ГРРГ, выделяемого гипоталамусом, и модулируется соматостатином. Базальная межпульсовая секреция ГР не зависит от ГРРГ и определяется числом присутствующих соматотрофов и уровнем соматостатина.
Характер секреции ГР имеет важное значение для его воздействия на ткани-мишени. Это можно сравнить с радиопередачей, где существуют разные типы модуляции: амплитудная и частотная. Правильный "настрой" обеспечивает нужное воздействие, будь то стимуляция роста или метаболические эффекты.
Эксперименты показали, что пульсатильное введение ГР после гипофизэктомии у крыс более эффективно стимулирует мРНК в мышцах и хрящах, чем постоянная инфузия той же дозы гормона. Аналогичные исследования у людей с ожирением (у которых пульсатильная секреция ГР снижена по сравнению с людьми нормального веса) подтвердили эти результаты. При сравнении постоянной инфузии ГР и пульсатильного введения (4 пульса в день с максимальным в полночь) были получены интересные данные:
- Постоянная инфузия значительно повышала уровни циркулирующего ИФР-1 и его мРНК в скелетных мышцах
- Пульсатильные дозы селективно стимулировали основной метаболический эффект ГР - скорость липолиза, не влияя на уровни ИФР-1
- Оба метода одинаково снижали чувствительность к инсулину
Таким образом, пульсатильный выброс ГР играет специфическую роль в организме:
- Пульсы ГР отвечают за метаболические эффекты
- Базальные уровни ГР отвечают за индукцию ИФР-1 и соматический рост
Механизм отрицательной обратной связи через ИФР-1 в основном влияет на амплитуду пульсаций ГР, при этом эффект зависит от пола испытуемого, что связано с модулирующим влиянием половых стероидов: андрогенов у мужчин и эстрогенов у женщин.
Понимание нормальной физиологии гормона роста соматотропина позволяет лучше разобраться в патофизиологии гиперсекреции гормона роста, характерной для акромегалии.
Изучение распространенности акромегалии стало возможным только во второй половине XX века, когда появились необходимые гормональные и радиологические методы исследования. С развитием технологий оценка распространенности этого заболевания значительно улучшилась.
Согласно обзору Holdaway et al., охватывающему период с 1960 по 1996 год, выявляемость новых случаев акромегалии составляла 3,3 на миллион населения в год, а общая распространенность достигала 58 случаев на миллион. Исключением были только Исландия и Мальта, где при целенаправленном скрининге этот показатель достигал 120-130 на миллион.
Более поздние исследования, проведенные Burton et al. на базе крупного медицинского страхового плана (около 50 миллионов человек за 2000-2012 годы), показали значительное увеличение показателей. Выявляемость новых случаев достигла 11 на миллион в год, а среди людей старше 65 лет - 9-18 на миллион. Общая распространенность составила 78 случаев на миллион, а в старшей возрастной группе этот показатель поднялся до 148-182 на миллион.
Таким образом, за последние 20-30 лет выявляемость акромегалии увеличилась примерно в три раза. В России это означает наличие от 11 000 до 18 000 больных, из которых только в Московском регионе проживает 1500-2500 пациентов. По данным российского регистра, который ведется с конца 1990-х годов, зарегистрировано 4114 пациентов, с максимальной распространенностью 8,7 случаев на 100 тысяч населения в Кировской области.
Анализ размеров опухолей показывает интересную динамику. Если в ранних исследованиях (по данным Leo Davidoff) компрессия зрительных нервов наблюдалась у 62% пациентов, то к 1951-1975 годам этот показатель снизился до 27%. К 1976-1996 годам он уменьшился до 15,4%, а по данным Reid et al. (1976-2006) составил всего 5,7%.
Современная диагностика выявляет больше мелких и средних аденом при снижении количества крупных опухолей. Около 30% пациентов диагностируются при "нормальных" уровнях гормона роста, у них отмечаются меньшие опухоли и более высокий процент микроаденом (48% против 12%).
Особый клинический случай представляет собой гиперсекреция соматотропина с повышенным ИФР-1 при отсутствии клинических признаков акромегалии. В 33% случаев (из 24 исследованных аденом с положительным иммуногистохимическим окрашиванием на ГР) наблюдалась подобная картина.
Все формы акромегалии характеризуются идентичными клиническими проявлениями, вызванными единым биохимическим процессом — повышенной секрецией гормона роста (ГР) и, как следствие, повышенными уровнями тканевого и циркулирующего инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).
Особенности проявления в зависимости от возраста:
- При развитии в детском возрасте (когда зоны роста еще открыты) наблюдается повышенный рост
- При развитии после полового созревания рост остается нормальным
- Патологически высокий рост может быть признаком гиперсекреции ГР, но его отсутствие не исключает заболевание
Основные симптомы акромегалии связаны с ростом мягких тканей:
- Огрубление черт лица (толстые губы, увеличенный нос, глубокие складки)
- Увеличение языка
- Увеличение размеров конечностей
- Усиленное потоотделение
- Гипертрофия потовых и сальных желез
- У женщин может наблюдаться повышенная густота волос
Характерные изменения костной системы:
- Прогнатизм (выступающая нижняя челюсть)
- Расширение промежутков между зубами
- Увеличение лобных синусов
- Утолщение суставных хрящей
- Развитие дегенеративного артроза/артрита
- Боли в спине
- Храп и апноэ во сне из-за роста мягких тканей глотки
Особое внимание уделяется головным болям:
- Часто являются основным симптомом
- Могут быть очень интенсивными
- Купируются уколом короткодействующего октреотида
- Могут возникать даже при небольших опухолях
- При наличии большой опухоли гипофиза могут быть связаны с давлением на диафрагму турецкого седла
Диагностика включает:
1. Сбор анамнеза:
- Выявление начала и прогрессирования симптомов
- Оценка семейной истории (высокорослость, изменения внешности)
- Наличие других заболеваний, особенно опухолей
2. Физикальное обследование:
- Документирование характерных симптомов
- Проверка зрительных функций
- Оценка признаков гипопитуитаризма
3. Лабораторная диагностика:
- Документация избытка гормона роста и ИФР-1
После клинического подозрения на гиперсекрецию соматотропного гормона следующим этапом является лабораторное подтверждение избытка гормонов.
Лаборатории определяют "нормальный" уровень гормона роста соматотропина в диапазоне 0,5-5,0 нг/мл. Существует несколько методов определения ГР:
- Одноразовое измерение в случайное время суток или утром после ночного голодания
- Измерение динамики ГР после нагрузки 75 г глюкозы
- Частые и продолжительные измерения (каждые 10-20 минут в течение 24 часов)
Последний метод позволяет определить средний дневной уровень гормона роста и параметры его пульсации, но практически неприменим в клинической практике.
Однократный забор крови - наиболее распространенный метод диагностики акромегалии. Однако он имеет существенные ограничения:
- Соматотропин выделяется пульсарно, и после голодания пики могут достигать 10-20 нг/мл
- У 25-30% недавно диагностированных больных с акромегалией уровень ГР может находиться в пределах нормы
- Метод менее достоверен при контроле заболевания после лечения
- Хорошо коррелирует (R = 0,93; р <0,0001) со средним дневным уровнем только в масштабных исследованиях
Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) считается более точным методом диагностики. Критерии "нормального" ответа варьируются:
- При использовании радиоиммунных методов: <2 нг/мл
- При современных чувствительных анализах: <1 нг/мл
- По некоторым рекомендациям: <0,4 нг/мл
Однако даже этот метод имеет ограничения. Исследования показали:
- У больных с средним уровнем ГР >4,3 нг/мл (максимальный уровень у здоровых) подавление ГР <1 нг/мл не достигается
- У 52% пациентов со средним ГР <4,3 нг/мл возможно подавление <1 нг/мл
- У 28% больных со средним ГР <4,3 нг/мл возможно подавление <0,4 нг/мл
При этом у всех этих пациентов уровень ИФР-1 оставался патологическим, характерным для акромегалии.
Важно отметить, что интерпретация результатов ОГТТ требует особой осторожности, так как вероятность получения "ложнонормального" ответа высока:
- Даже у недавно диагностированных больных
- Особенно после хирургического лечения
- После радиотерапии
- На фоне медикаментозного лечения, снижающего уровень соматотропного гормона
Диагностика и мониторинг акромегалии с помощью измерения ИФР-1 (ранее известного как Соматомедин С) применяется с конца 1970-х годов. Первые методы оценки имели существенные ограничения:
- Сложности с исключением связывающих белков
- Отсутствие коррекции нормативных пределов по возрасту и полу
Современные методики более надежны и точны. Однако существуют состояния, влияющие на уровень ИФР-1:
1. Физиологическое повышение:
- Третий триместр беременности (из-за выработки плацентой особого варианта соматотропина)
- Период полового созревания
2. Физиологическое понижение:
- Голодание (включая декомпенсированный диабет 1 типа)
- Анорексия
- Кахексия при тяжелых заболеваниях
- Печеночная недостаточность (печень производит 80% циркулирующего ИФР-1)
- Прием оральных эстрогенов (из-за повышения их концентрации в портальной системе)
Важно учитывать статистическую вариабельность: у 2,5% здоровых людей ИФР-1 может быть выше или ниже нормативных пределов. Повышение ИФР-1 менее чем на 30% от верхней границы нормы требует дополнительной верификации.
При акромегалии наблюдается повышенный базальный уровень гормона роста, что стимулирует синтез ИФР-1 в печени и мышцах. Соотношение между ГР и ИФР-1 имеет логарифмическую зависимость. Исследования показали, что:
- ИФР-1 растет пропорционально уровню соматотропного гормона до определенного предела
- Критическая точка максимального ответа ИФР-1 составляет около 4 нг/мл ГР
- Даже низкие уровни базального ГР (0,21 нг/мл) могут вызывать повышение ИФР-1 до патологических значений
- Минимальная концентрация ГР при ОГТТ точно отражает базальный уровень гормона в течение суток
Таким образом, несмотря на некоторые ограничения, ИФР-1 остается главным и наиболее достоверным показателем активности акромегалии, позволяющим оценить состояние заболевания и эффективность лечения.
При диагностике акромегалии необходимо учитывать ряд состояний со сходной клинической картиной:
1. Генетические синдромы, проявляющиеся высоким ростом:
- Синдром Марфана
- Синдром Беквита-Видемана
- Синдром Клайнфельтера
- Синдром Triple X
- Синдром хрупкой Х-хромосомы
- Гомоцистинурия
- Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля
- Синдром Сотоса
- Синдром Уивера
Особенности этих состояний:
- Нормальные уровни соматотропина и ИФР-1
- Наличие дополнительных соматических особенностей
- Наличие пороков развития
Дифференциальная диагностика может усложняться следующими факторами:
- Случайно обнаруженная микроаденома на МРТ (встречается у 20% населения)
- Слегка повышенный уровень ИФР-1 (в пределах 2,5% от референсных значений)
В таких случаях решающую роль может сыграть консультация медицинского генетика.
Особое внимание следует уделить пациентам с тяжелой инсулинорезистентностью:
- При этом состоянии высокие концентрации инсулина могут активировать рецептор ИФР-1
- Уровни гормона роста и ИФР-1 при этом снижены
- Данное состояние исключает наличие акромегалии
Таким образом, для точной диагностики необходимо комплексное обследование с учетом всей клинической картины и лабораторных показателей.
Акромегалия развивается постепенно, и часто проходит 5-10 лет с момента появления первых симптомов до постановки окончательного диагноза. Хотя основным специалистом, ставящим диагноз, является терапевт, около 2-3% случаев выявляются врачами других специальностей: кардиологами, стоматологами, офтальмологами, а также урологами, гастроэнтерологами и гинекологами. Это подчеркивает важность комплексного подхода к диагностике, ведь изменения могут проявляться в разных системах организма.
У детей акромегалия проявляется как гигантизм, но из-за более короткого периода избытка гормона роста, опухоль обычно более активна. У большинства детей наблюдается высокий уровень гормона роста и крупные размеры опухоли. У взрослых заболевание чаще диагностируется в возрасте 40-70 лет, причем одинаково часто у мужчин и женщин.
При активной форме акромегалии часто развивается сахарный диабет, вызванный инсулинорезистентностью. Гормон роста, как в пульсирующем, так и в базальном режиме, снижает чувствительность к инсулину, не влияя на продукцию глюкозы печенью. Хирургическое лечение нормализует метаболизм глюкозы у 58% пациентов с диабетом, тогда как медикаментозная терапия имеет различный эффект: аналоги соматостатина влияют на секрецию инсулина, а пэгвисомант улучшает обмен глюкозы.
Избыток ИФР-1 приводит к гипертрофии и фиброзу сердечной мышцы, особенно левого желудочка. Сочетание высоких уровней ГР и ИФР-1 вызывает задержку натрия, что может привести к сердечной недостаточности. При этом повышенное артериальное давление, выявляемое при однократном измерении у 30-40% пациентов, снижается до 17-20% при 24-часовом мониторинге. Нормализация уровней ГР и ИФР-1 улучшает как сердечную гипертрофию, так и артериальное давление.
Около 70% пациентов с акромегалией страдают от синдрома апноэ во сне, как обструктивного, так и центрального типа. Нормализация уровней ГР и ИФР-1 приводит к улучшению состояния примерно в 50% случаев.
Плотность костей у пациентов с активной акромегалией остается нормальной, несмотря на гипогонадный статус. Современные методы оценки костной плотности и структуры дают противоречивые результаты, но переломы при изолированной соматотропиноме встречаются не чаще, чем в общей популяции.
Артропатия является серьезным осложнением акромегалии, поражая 50-70% суставов, особенно бедренный, коленный и плечевой. На ранних стадиях, когда наблюдается расширение суставных пространств, нормализация уровней ГР и ИФР-1 может остановить процесс. При длительном течении заболевания утолщенные хрящи травмируют друг друга, образуя остеофиты и изменяя геометрию суставов. На этой стадии лечение акромегалии уже не улучшает состояние суставов.
Аналогичные процессы затрагивают позвоночник, приводя к спинальным стенозам, оссификатам и нестабильности шейного отдела. В тяжелых случаях наблюдается кальцификация латеральных поверхностей позвонков, что схоже с диффузным идиопатическим скелетным гиперостозом. Все это вызывает деформацию позвоночника, ограничивает его подвижность и приводит к сильным болям, что существенно снижает качество жизни пациентов.
Исследования риска развития злокачественных опухолей у пациентов с акромегалией показали неоднозначные результаты. Основное внимание в этих исследованиях уделялось раку молочной железы у женщин, колоректальному раку и раку щитовидной железы у обоих полов, а также раку предстательной железы у мужчин.
Противоречивость результатов объясняется разными факторами: ретроспективным подходом к исследованиям, разнообразием методологий, неточностью диагнозов из-за небрежной документации, выбором контрольных групп и длительностью наблюдения за пациентами. Некоторые исследования указывали на нормальную частоту злокачественных заболеваний, другие выявляли опухоли только у женщин или только у мужчин. Даже при кажущемся повышенном риске, статистическая разница с контрольной группой часто отсутствовала.
Важно отметить, что тщательное наблюдение за пациентами с акромегалией включало повышенную бдительность медицинского персонала и, соответственно, более интенсивное обследование. Более ранние ретроспективные данные показывали более высокий риск, чем современные исследования, где большинство пациентов успешно контролируется с помощью операций или медикаментов, а не радиотерапии.
Интерпретация метаанализов также затруднена из-за различий между странами: этнического состава, загрязнения окружающей среды, особенностей питания, распространенности ожирения, курения, употребления алкоголя, частоты гепатита и других факторов, влияющих на эпидемиологию рака.
Несмотря на противоречивость данных, врачи должны помнить о возможном развитии рака у пациентов с акромегалией и сохранять настороженность. Минимум, который должен выполняться - это безупречное соблюдение стандартных рекомендаций по скринингу рака кишечника, молочной железы, простаты и щитовидной железы.
Качество жизни пациентов с акромегалией, оцениваемое с помощью различных опросников, обычно снижено. Помимо типичных проблем, связанных с любым хроническим заболеванием (физические и диетические ограничения, регулярные визиты к врачу, постоянный прием лекарств, тревоги и страхи), пациенты с акромегалией сталкиваются с невозможностью скрыть внешние проявления болезни от окружающих.
В прошлом они часто становились объектами цирков, а в современном мире их часто изображают злодеями в фильмах и боях без правил. Большинство пациентов живут с постоянной депрессией, болями в спине и суставах, перспективой бесплодия, нарушениями зрения и необходимостью корректирующих операций.
На основе опыта общения с сотнями пациентов с акромегалией, можно сказать, что они, как правило, очень приятные и достойные люди, живущие со своей болезнью стоически, без преувеличений. Редко их жалобы не подтверждаются объективными данными, еще реже они нарушают медицинские рекомендации.
Важный совет лечащим врачам: необходимо поддерживать пациентов, детально объяснять им состояние их здоровья, вовлекать в разработку терапевтических планов и быть с ними абсолютно честными. Значение групп взаимоподдержки сложно переоценить.
Хирургическое лечение акромегалии прошло огромный путь развития за относительно короткое время. За последние 100 лет методика операций претерпела значительные изменения: от радикальных вмешательств Шлоффера, при которых нос отрезался с одной стороны для доступа к турецкому седлу, до современных транссфеноидальных операций с сублабиальным подходом Кушинга и трансназальным методом Хирша.
Произошел почти полный переход на транскраниальные операции благодаря авторитету Кушинга. Параллельно Хирш, Дотт и Гюйо продолжали совершенствовать транссфеноидальный подход. Важным этапом стало создание операционного микроскопа с встроенным освещением, что решило проблему плохой видимости операционного поля. Современные технологии включают МРТ для точной оценки размеров опухоли, КТ-нейронавигацию для интраоперационной ориентации и эндоскопию, позволяющую работать в боковых отделах турецкого седла.
Благодаря внедрению глюкокортикоидов для покрытия надпочечниковой недостаточности, антибиотиков для профилактики инфекций и прогрессу в нейроанестезии, стало возможным выписывать пациентов уже на следующий день после операции. При этом операционная и послеоперационная смертность снизилась с 50-80% до менее 1%.
Хирургическое вмешательство остается единственным способом немедленной нормализации уровней ГР/ИФР-1 и устранения массы опухоли. Его эффективность достигает 70-75% при учете микро- и макроаденом, что превосходит медикаментозное лечение. Успех операции во многом зависит от опыта хирурга, о чем свидетельствуют данные из Великобритании, где процент ремиссии варьировал от 0 до 68% в разных госпиталях.
При успешной операции риск рецидива составляет 6,5% в течение 15 лет наблюдения. Экономическая эффективность хирургического лечения значительно выше медикаментозного: в Германии стоимость успешной операции оказалась в 8-13 раз ниже годовой стоимости аналогов соматостатина или пэгвисоманта.
Противопоказания к операции включают: отказ пациента, тяжелое общее состояние, предполагаемая неудовлетворительная резекция опухоли. При этом даже при нерезектабельной опухоли рекомендуется частичное удаление, что подтверждается двумя исследованиями. В первом из них у 11 пациентов с макроаденомами после комбинации октреотида и частичной резекции 9 из 11 нормализовали ИФР-1. Во втором исследовании из 15 пациентов на октреотиде только 1 нормализовал показатели, тогда как среди 26 оперированных 13 достигли нормализации, а после добавления октреотида еще 7 из оставшихся 13 нормализовали уровни ГР и ИФР-1.
Частичная резекция особенно важна при больших нерезектабельных опухолях, так как значительно повышает шансы на успешное медикаментозное лечение и радиотерапию. Несмотря на зависимость результатов от размеров и инвазивности опухоли, предварительное уменьшение размеров опухоли аналогами соматостатина не улучшает исходы операций, что подтверждается детальным анализом исследований.
В современной медицине существует четыре класса препаратов, способных нормализовать уровень ИФР-1 у пациентов с акромегалией: аналоги соматостатина, агонисты допамина, антагонисты рецепторов ГР и эстрогенные молекулы. Однако только первые два класса способны уменьшить размер соматотропином, хотя их эффективность и надежность уступают каберголину при лечении пролактином.
Аналоги соматостатина
В настоящее время доступны шесть препаратов:
1. Короткодействующий октреотид (подкожные инъекции три раза в день)
2. Оральный октреотид (Mycapssa, не зарегистрирован в России)
3. Долгодействующий октреотид (Сандостатин ЛАР, внутримышечные инъекции раз в месяц)
4. Долгодействующий ланреотид (Соматулин депо, подкожные инъекции раз в 4-6 недель)
5. Короткодействующий пасиреотид (Сигнифор, подкожные инъекции 2-3 раза в день)
6. Долгодействующий пасиреотид (Сигнифор ЛАР, внутримышечные инъекции раз в месяц)
Эти препараты различаются способом введения, продолжительностью действия и побочными эффектами. Их эффективность зависит от взаимодействия с соматостатиновыми рецепторами (ССТР), которых существует пять типов (от ССТР1 до ССТР5). Все три основные молекулы (октреотид, ланреотид и пасиреотид) активируют ССТР2, отвечающий за подавление ГР, и ССТР3, влияющий на рост соматотропином.
Особенности препаратов:
- Октреотид и ланреотид подавляют секрецию инсулина и глюкагона
- Пасиреотид менее активен в подавлении инсулина и ГР через ССТР2, но имеет высокую активность ССТР5
- Пасиреотид может быть эффективен у пациентов, плохо отвечающих на октреотид
- Высокий риск развития гипергликемии при лечении пасиреотидом (57% против 22% при лечении октреотидом)
Терапия начинается с дозы 20 мг октреотида (Сандостатин ЛАР) или 90 мг ланреотида раз в месяц. После трех инъекций проводится коррекция дозы на основе показателей ГР и ИФР-1.
Эффективность:
- Подавление ГР<2,5 нг/мл и нормализация ИФР-1 у 30-35% ранее не леченных пациентов
- Уменьшение размера опухоли более чем на 20% примерно в 50% случаев
- У пациентов с макроаденомами и высокими уровнями ГР результаты могут быть хуже
Побочные эффекты:
- Тошнота и рвота (обычно проходят самостоятельно)
- Экзокринная панкреатическая недостаточность (купируется панкреатическими ферментами)
- Образование желчных камней (может потребовать холецистэктомии)
- Удлинение QT-интервала на ЭКГ
Оральный октреотид (Mycapssa)
Недавно одобренный препарат, доступный в форме капсул. Содержит 20 мг октреотида с веществом, улучшающим его всасывание в тонком кишечнике. Начальная доза - 20 мг дважды в день, максимальная - 40 мг дважды в день. Требует приема за час до еды или через два часа после.
Препарат эффективен у пациентов, ранее хорошо отвечавших на инъекционные формы. Однако его реальная эффективность в клинической практике еще предстоит оценить в ходе "полевых испытаний".
Агонисты допамина в лечении акромегалии
История применения агонистов допамина в лечении акромегалии началась в 1974 году, когда было обнаружено, что предшественник допамина - Л-ДОПА - способен снижать уровень ГР у пациентов с акромегалией, в то время как у здоровых людей он его стимулирует. Последующие исследования с бромокриптином привели к тому, что каберголин стал основным препаратом этого класса в лечении акромегалии.
Метаанализ, основанный на данных 227 пациентов из 15 статей, показал следующие результаты:
- При первичном применении каберголина у 149 пациентов нормализация ИФР-1 достигнута в 34% случаев
- Ключевым фактором успеха был исходный уровень ИФР-1 (менее 200-250% от верхней границы нормы)
- Дополнительные прогностические факторы: длительность лечения и сопутствующая гиперпролактинемия
- Доза каберголина не оказала статистически значимого влияния на эффективность
При добавлении каберголина к терапии аналогами соматостатина у 78 пациентов, не достигших нормализации ИФР-1:
- Нормализация достигнута у 52% пациентов
- Основным прогностическим фактором стал уровень ИФР-1 на фоне терапии соматостатином
- Эффективность также выше при исходном ИФР-1 менее 200-250% от нормы
Уменьшение размеров опухоли наблюдалось в 10-50% случаев.
Особенности каберголина:
- Экономическая доступность
- Удобство перорального приема
- Относительная независимость эффекта от дозы
- Возможность использования низких доз для минимизации побочных эффектов
Рекомендации по применению:
1. Начальная доза: 0,5 мг два раза в неделю в течение 2-4 недель
2. Контроль ИФР-1
3. При необходимости повышение дозы до 1 мг два раза в неделю на месяц
4. При сохранении высоких уровней ИФР-1 - добавление аналога соматостатина
Важно отметить, что даже при высоких исходных уровнях ИФР-1 (более 250% от нормы) возможно достижение нормализации, особенно если начальный ИФР-1 не превышает норму в 3,5-4 раза. Комбинированное применение каберголина с аналогами соматостатина может позволить использовать более низкие дозы последних, что упрощает и удешевляет лечение как для системы здравоохранения, так и для пациента.
Пэгвисомант (Сомаверт): инновационный подход к лечению акромегалии
Механизм действия пэгвисоманта основан на уникальных свойствах гормона роста (ГР). ГР имеет два различных связывающих участка, которые взаимодействуют с рецепторами, образуя мостик между ними и активируя клеточный сигнал. В 1990 году группа исследователей под руководством Джона Копчика модифицировала молекулу ГР, усилив связывание с одним рецептором и блокируя взаимодействие со вторым. Это предотвращало димеризацию рецепторов и передачу сигнала внутрь клетки.
Для увеличения длительности действия препарата молекула была соединена с полиэтиленгликолем, получив название пэгвисомант. Эффективность препарата зависит от соотношения его концентрации и уровня гормона роста в крови. Чем выше уровень ГР, тем большая доза препарата требуется.
Клинические исследования и практическое применение:
- Утвержден к использованию в США (2003) и Европе (2004)
- Особенно эффективен при резистентности к аналогам соматостатина
- При дозе 40 мг в день нормализует ИФР-1 у 97% пациентов
- В реальной практике нормализация ИФР-1: 53% в первый год, 77% на десятый
Особенности мониторинга:
- Измерение соматотропина при лечении нецелесообразно из-за высокой схожести молекул
- Наблюдается эффект "high-dose hook" при разных концентрациях препарата
Безопасность и побочные эффекты:
- Низкий риск роста опухоли (3,2%)
- Возможное повышение печеночных ферментов (2,5%)
- Возможна локальная гипертрофия жировой ткани при введении в одно место
- Улучшение чувствительности к инсулину
- Снижение уровня глюкозы и гликогемоглобина
Особые указания для диабетиков:
- Необходим тщательный контроль глюкозы
- Может потребоваться коррекция дозы антидиабетических препаратов
- Риск развития гипогликемии при лечении инсулином или секретагогами
Пэгвисомант представляет собой наиболее эффективный препарат для лечения акромегалии, обеспечивающий нормализацию ИФР-1 и улучшение качества жизни пациентов. Его главным преимуществом является положительное влияние на углеводный обмен и низкая частота побочных эффектов. Высокая стоимость препарата ограничивает его широкое применение и назначение максимальных доз.
Эстрогены в терапии акромегалии
История применения эстрогенов в лечении акромегалии началась в 1946 году, когда Фуллер Олбрайт впервые продемонстрировал положительный эффект эстрогенных препаратов на клиническое состояние женщин с акромегалией.
Дальнейшие исследования подтвердили эффективность эстрогенов:
- Улучшение углеводного обмена
- Возможность излечения диабета
- Нормализация почечной экскреции фосфатов
Механизм действия:
- Подавление фосфорилирования JAK-2
- Стимуляция СОКС-2
- Снижение выработки ИФР-1 в печени
Современные подходы к лечению включают:
1. Применение настоящих эстрогенов
2. Использование селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР):
- Тамоксифен
- Ралоксифен
- Кломифен
Эффективность терапии:
- Настоящие эстрогены (только женщины): 50-100% нормализации ИФР-1
- СМЭР (мужчины и женщины): 22-54% нормализации ИФР-1
- Более вероятная нормализация при ИФР-1 не выше 200-250% от нормы
Особенности применения:
- Необходимость орального приема
- Важность портальной циркуляции
- Неэффективность трансдермальных форм
Преимущества метода:
- Нормализация ИФР-1 сопоставима с эффектом каберголина
- Повышение тестостерона у мужчин
- Профилактика рака груди у женщин
Потенциальные риски:
- Усиление приливов у женщин
- Риск тромбоэмболических осложнений
Особое внимание заслуживает комбинированный препарат Duavee (базедоксифен + конъюгированный эстроген), который:
- Эффективно подавляет приливы
- Снижает уровень ИФР-1
- Уменьшает риск развития рака груди
- Не требует добавления прогестерона
Эстрогены и селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) представляют собой перспективный метод лечения акромегалии, требующий дальнейшего изучения. Выбор конкретного препарата должен учитывать индивидуальные особенности пациента и соотношение пользы и рисков терапии.
Многочисленные публикации и консенсусные рекомендации профессиональных медицинских сообществ предлагали различные схемы лечения акромегалии. С развитием новых терапевтических подходов и появлением инновационных препаратов эти схемы модифицировались, хотя их фундаментальные принципы оставались стабильными.
Представленная схема учитывает индивидуальные особенности пациентов, их жизненные обстоятельства и предпочтения, а также последние достижения в терапевтических методах и возможностях. Она должна рассматриваться как гибкая стратегия, а не как жёсткий протокол.
Основные терапевтические цели:
- нормализация уровней ГР и ИФР-1
- минимизация влияния опухолевой массы
- предотвращение осложнений акромегалии
- управление побочными эффектами лечения
- соблюдение принципа минимизации вреда
Этап 1: Хирургическое вмешательство
Первичным методом выбора является хирургическая резекция опухоли. Противопоказаниями служат:
- тяжёлое общее состояние пациента, исключающее безопасное проведение анестезии
- категорический отказ пациента от операции
При невозможности хирургического лечения назначается терапия аналогами соматостатина:
- октреотид (Сандостатин) 20 мг/мес
- ланреотид (Соматулин) 90 мг/мес
Этап 2: Послеоперационное наблюдение
Через месяц после операции проводится оценка:
- уровня св. Т4
- пролактина
- утреннего кортизола
- тестостерона (у мужчин)
- ЛГ/ФСГ (у женщин в постменопаузе)
При необходимости проводится заместительная гормональная терапия.
Этап 3: Дальнейшая оценка
Через 3-4 месяца исследуются:
- уровни соматотропина и ИФР-1
- МРТ с контрастированием (включая Т1)
При повышенных показателях и наличии операбельного остатка рекомендуется повторная операция.
При отказе от операции или низком шансе успеха:
- если ИФР-1 повышен менее чем на 30% - наблюдение 3-4 месяца
- при повышении 30-250% назначается каберголин:
* начальная доза 0,5 мг дважды в неделю 2-4 недели
* увеличение до 1 мг дважды в неделю на месяц
* при неэффективности - до 3-4 мг/нед
При отсутствии эффекта от каберголина - переход на аналоги соматостатина.
При частичном эффекте - комбинация каберголина с аналогом соматостатина.
Этап 4: Годовое наблюдение
Через год после операции:
- исследование гормона роста и ИФР-1
- МРТ с контрастированием
Дальнейшие действия зависят от результатов:
- нормализация ИФР-1 и стабильность МРТ - продолжение терапии
- снижение ИФР-1, но не до нормы - добавление:
* пэгвисоманта (Сомаверт) 10 мг/день
* эстрогенов (для женщин)
* модуляторов эстрогеновых рецепторов (для мужчин)
- рост опухоли без угрозы зрительным функциям - наблюдение с повторным МРТ через 6 месяцев
- прогрессирующий рост с угрозой зрению - реоперация с последующей лучевой терапией
Этап 5: Длительное наблюдение
Ежегодное обследование в течение 3-4 лет, затем реже:
- Гормон роста, ИФР-1
- МРТ с контрастированием
Через 4-6 лет:
- отмена аналога соматостатина на 3 месяца
- отмена остальных препаратов на месяц
- контроль соматотропина и ИФР-1
- при нормализации показателей и отсутствии опухолевой ткани на МРТ - переход на регулярное наблюдение
Дополнительные рекомендации:
- мониторинг жалоб пациента на предмет прогрессирования заболевания
- активное лечение сопутствующих состояний (диабет, гипертония, гиперлипидемия)
- скрининг онкологических заболеваний:
* рак молочной железы (женщины)
* рак простаты (мужчины)
* рак толстой кишки (все пациенты)
- для получающих аналоги соматостатина - УЗИ желчного пузыря каждые 2 года или чаще при наличии жалоб
Терапевтическая стратегия должна быть гибкой и адаптируемой под индивидуальные особенности каждого пациента, с постоянным учетом новых данных и возможностей лечения.
12.04.2025 | 21:26:19