Воспаление. Медиаторы воспаления.

В патогенезе воспаления большая роль принадлежит медиаторам воспаления, в этом смысле их даже называют дирижерами воспаления.

Медиаторы воспаления — это местные химические сигналы, образующиеся из клеток либо активируемые в очаге воспаления, действующие и разрушаемые в пределах очага, регулирующие и поддерживающие воспалительный процесс.
Источники медиаторов воспаления разнообразны — это и жидкостные среды (плазма, межклеточная жидкость), и клетки (крови и тканей), и внеклеточные элементы соединительной ткани.
По химической природе медиаторы также разнообразны и являются моноаминами, белками, пептидами, нуклеозидами и нуклеотидами, протеогликанами, липидами.

Все медиаторы можно разделить на две группы:
1)  преформированные, т.е. уже синтезированные, готовые немедленно вступить в реакцию и хранящиеся в гранулах в клетках. Такие клетки отвечают на повреждение или стимуляторы дегрануляцией — секрецией гранул с готовыми медиаторами воспаления;
2)  вновь образующиеся медиаторы. Они синтезируются в ответ на повреждение и вступают в реакции воспаления с некоторым запозданием, так как на их синтез необходимо время.
Преформированные медиаторы (клеточного происхождения) 

Гистамин (моноамин) образуется при декарбоксилировании гистидина, содержится у человека главным образом в гранулах тучных клеток и базофильных лейкоцитах крови. В гранулах, окруженных мембраной, гистамин связан ионной связью с кислыми группами гепарина (тучные клетки) или хондроитин-сульфата (базофилы). После выхода из клетки вытесняется из связи ионами Na+. Дегрануляция возникает в результате раздражения тучной клетки внешними факторами (механическими, температурными), в результате воздействия на тучную клетку анафилатоксинов (фрагментов комплемента С3а, С5а), нейропептидов (вещества Р), АТФ, комплекса антиген-антитело при аллергии — АТ-иммуноглобулины (Ig — immunoglobulins) класса E (IgE), а также многочисленных факторов, высвобождаемых клетками при воспалении (нейтрофилами, эндотелиоцитами, тромбоцитами и др.). Большая часть гистамина инактивируется N-метилтрансферазой, остальная — диаминоксидазой, т.е. гистаминазой (содержится, в частности, в эозинофилах).
Гистамин действует на клетки-мишени, имеющие к нему рецепторы, которые подразделяют на два типа: Н1 и Н2.

При действии гистамина на клетки с Н1-рецепторами он вызывает:
•  расслабление гладких мышц артериол — расширение артериол;
•  сокращение эндотелиоцитов, в первую очередь посткапиллярных венул, — увеличение сосудистой проницаемости;
•  раздражение ноцицепторов — зуд, боль;
•  сокращение гладких мышц бронхиол и ЖКТ;
•  раздражение чувствительных окончаний блуждающего нерва в воздухоносных путях;
•  стимуляцию образования простагландинов.

При действии на клетки с Н2-рецепторами гистамин увеличивает секрецию слизи эпителием воздухоносных путей, содержание цАМФ в клетках-мишенях, секрецию соляной кислоты в желудке.
Следовательно, гистамин принимает участие в развитии всех признаков воспаления и, поскольку он преформированный, появляется в очаге воспаления почти одновременно с повреждением — можно сказать, запускает острый воспалительный ответ.
Факторы хемотаксиса для эозинофилов (ФХЭ-А) и нейтрофилов (ФХН-А) также содержатся в гранулах тучных клеток. Стимулируют хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов.

Протеазы — триптаза и химаза; разрушают базальную мембрану кровеносных сосудов и увеличивают сосудистую проницаемость, расщепляют протеогликаны соединительной ткани и способствуют эмиграции лейкоцитов, способствуют заживлению очага повреждения, расщепляя продукты распада тканей и активируя факторы роста.

Серотонин содержится в гранулах тромбоцитов, эозинофилов, энтерохромаффинных клетках. Вызывает расширение артериол, спазм венул, повышение проницаемости, агрегацию тромбоцитов, бронхоспазм. С течением воспаления и повреждением эндотелиоцитов может вызвать спазм артериол.

Вновь образующиеся медиаторы 
Они могут быть клеточными, происходящими из фосфолипидов клеточных мембран (фактор активации тромбоцитов, простагландины, лейкотриены и тромбоксаны), или синтезированными пептидами (цитокины ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6), а также плазменными (кинины, фрагменты комплемента и продукты разрушения факторов свертывания).

Вновь образующиеся клеточные медиаторы 
Простагландины. Относятся к эйкозаноидам — производным двадцати(эйкоза-) углеродных полиненасыщенных жирных кислот. При повреждении клетки активируются фосфолипазы А2 и С, которые высвобождают из фосфолипидов мембраны арахидоновую кислоту (содержит 20 углеродных атомов и 4 двойные связи). Под действием циклооксигеназы и О2 арахидоновая кислота окисляется до промежуточного продукта простагландина G2, который превращается в большинстве клеток в простагландины Е2 или простагландины F2α, в тучных клетках — в простагландины D2 (рис. 1.1).

Рис. 1.1 Образование эйкозаноидов из мембран клеток

•  Эффекты простангландина Е2: расширяет микрососуды, увеличивает их проницаемость, повышает чувствительность (сенситизация) окончаний ноцицепторов, расширяет бронхи, стимулирует секрецию синовиальной жидкости в суставах и протеолиз в мышцах, подавляет функцию лимфоцитов и гранулоцитов.
•  Эффекты простангландина D2: как и простангландин Е2, расширяет микрососуды и повышает их проницаемость, но в отличие от него стимулирует дегрануляцию тучных клеток и вызывает спазм бронхов.
•  Эффекты простангландина F2α: вызывает спазм микрососудов, подавление эмиграции лейкоцитов и бронхоспазм.

Тромбоксаны. Образуются из простангландина H2 в тромбоцитах под влиянием тромбоксансинтетазы (см. рис. 1.1). 
Вызывают спазм сосудов, бронхов, хемотаксис и адгезию нейтрофилов, адгезию, агрегацию и секрецию тромбоцитов.
Простациклин простангландина I2. Образуется из простангландина H2 в эндотелиоцитах под влиянием простациклинсинтетазы (см. рис. 1.1). 
Вызывает расширение сосудов и бронхов, оказывает антиадгезивное и антикоагуляционное действие, является антиагрегантом, стимулирует коллатеральный кровоток и фибринолиз.

Лейкотриены (ЛТ). Образуются из арахидоновой кислоты, но при действии фермента 5-липоксигеназы, который содержится в гранулоцитах, макрофагах, моноцитах и в тучных клетках. Промежуточным продуктом является нестабильный ЛТА4, который быстро трансформируется либо в ЛТВ4, либо в ЛТС4 (см. рис. 1.1).
Последний последовательно превращается в ЛТD4 и затем в ЛТЕ4. Смесь ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4 определяли раньше как медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРС-А). ЛТВ4 — мощный хемоаттрактант для нейтрофилов и эозинофилов. ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4 увеличивают сосудистую проницаемость, поддерживают гиперемию при воспалении, способствуя высвобождению вазодилататоров эндотелиоцитами. Они вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов и ЖКТ. 
Лейкотриены играют большую роль в патологии легких, особенно при бронхиальной астме. Под их влиянием в легких возникают бронхоспазм, усиление секреции слизи бронхиальным эпителием, спазм легочных сосудов.

Фактор активации тромбоцитов. Из фосфолипидов клеточных мембран образуется еще один важный медиатор — фактор активации тромбоцитов. Его образуют и секретируют активированные нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, эндотелиоциты и др. Синтез начинается с гидролиза мембранных фосфолипидов фосфолипазой А2, затем получившийся неактивный лизо-ФАТ ацетилируется ацетилтрансферазой до активного фактора активации тромбоцитов, который является смесью 1-алкил-2-ацетил-глицеро-3-фосфохолинов. Фактор активации тромбоцитов вызывает активацию и дегрануляцию тромбоцитов, гранулоцитов, увеличивает проницаемость микрососудов (в 10 тыс. раз активнее гистамина), способствует продукции активных кислородных радикалов и эйкозаноидов, стимулирует эмиграцию нейтрофилов и базофилов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов и сосудов (вызывает спазм коронарных и легочных сосудов), вызывает гиперемию и отек кожи.

Оксид азота. Синтезируется NO-синтазой в клетках эндотелия мелких и средних артерий под влиянием силы сдвига и вызывает их расширение. При воспалении NO синтезируется NO-синтазой-2 в макрофагах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках и др. Индуктор фермента — воспалительные цитокины, бактерии, механическое повреждение сосудистой стенки. Увеличивает перфузию тканей и может приводить к отсутствию ответа сосудов на прессорные вещества. 
При реакции с перекисью водорода в очаге повреждения образуется пероксинитрит (ОNОО–). Нитрирует аминокислоты, фрагментирует белки, необратимо угнетает тканевое дыхание, стимулирует апоптоз, увеличивает образование лейкотриенов и тромбоксана А2 и угнетает синтез простациклина.

Интерлейкин-1 (ИЛ-1). Пептид, к синтезу которого способны все ядросодержащие клетки. При воспалении синтез основных количеств ИЛ-1 происходит в макрофагах/моноцитах, нейтрофилах, эндотелиоцитах. ИЛ-1 местно вызывает изменения сосудистой стенки, способствующей адгезии лейкоцитов, стимулирует синтез простангландинов Е2 и I2 и фактора активации тромбоцитов, стимулирует синтез хемокинов, усиливает прокоагулянтную активность эндотелия и одновременно вызывает усиление синтеза активатора плазминогена.

Фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α). Полипептид. При воспалении продуцируется макрофагами/моноцитами и лимфоцитами. Местно способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, стимулирует цитолитическую активность Т-киллеров, вызывает пролиферацию фибробластов и стимулирует синтез ими коллагена.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6). Пептид. Его синтезируют активированные макрофаги/моноциты, эндотелиоциты, фибробласты. ИЛ-6 способствует синтезу антител и увеличивает активность Т-клеток.

Интерлейкин-17 (ИЛ-17). Пептид. Продуцируется Т-хелперами-17, лимфоидными клетками кожи и некоторыми Т-клетками кластера дифференцировки 8 (cluster of differentiation — CD) — CD8+. Стимулирует продукцию хемокинов для нейтрофилов, продукцию дефензинов.
Местные эффекты ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-6 связаны с их низкими концентрациями; при значительном повреждении тканей количество цитокинов увеличивается, они распространяются вместе с кровью по организму, оказывая системное действие — ответ острой фазы (ООФ).

Вновь образующиеся плазменные медиаторы 
Кинины (т.е. «действующие»): система пептидных медиаторов, активируемая после контакта фактора Хагемана с отрицательно заряженными поверхностями (контактная активация). Такими «контактными» активаторами могут быть кристаллы мочевой кислоты, коллаген, хрящ, липополисахариды бактерий, кристаллы фосфатов кальция, ДНК, стекло и др. После контакта от фактора Хагемана отщепляется короткий пептид ХIIа, который активирует путем протеолиза прекалликреин. Неактивный прекалликреин превращается, таким образом, в активный фермент калликреин. Последний расщепляет плазменный высокомолекулярный кининоген α2-гликопротеид с образованием главного кинина крови — брадикинина (состоит из 9 аминокислот). Из тканевого предшественника под действием калликреинов почек, поджелудочной, слюнной и других желез в тканевой жидкости образуется другой кинин — каллидин (лизил-брадикинин, состоит из 10 аминокислот). В норме кинины служат медиаторами рабочей гиперемии, при воспалении количество их значительно возрастает. Они расширяют микрососуды, увеличивают сосудистую проницаемость, раздражают ноцицепторы, вызывают спазм гладких мышц бронхов и ЖКТ, дегрануляцию тучных клеток, стимулируют циклооксигеназу в различных клетках. Калликреин — хемоаттрактант для лейкоцитов. При системном действии кининов возникает гипотензия, усиливается диурез и стимулируется сердечная деятельность.
Кинины входят в контактную систему плазмы крови — сторожевую систему. 
Компонентами этой системы являются плазменные протеазы, присущие свертывающей, фибринолитической, кининовой системам и комплементу. Эти системы функцинально едины, работают по каскадному принципу, способны взаимно активировать друг друга.

Ядром сторожевой полисистемы являются четыре белка: 
1) фактор Хагемана (контактный фактор, ХII фактор свертывания крови); 
2) ХI фактор свертывания крови; 
3) высокомолекулярный кининоген; 
4) плазменный прекалликреин.
Все они присутствуют в плазме крови в неактивной форме, но при повреждении активируются и вступают в действие в результате каскадного протеолиза.

Система комплемента. Включает 9 белковых фракций комплемента (компоненты комплемента от С1 до С9), факторы В, D, Р и некоторые другие белки, находящиеся в плазме крови и жидкостях тела в неактивной форме. При повреждении они самособираются, активируют друг друга в результате ограниченного протеолиза и выступают медиаторами воспаления.

Комплемент может быть активирован тремя путями: классическим, альтернативным и маннозным, или лектиновым.
1. Классический путь является специфическим, так как активация компонента С1 начинается под воздействием комплекса антиген-антитело — АГ–АТ (АТ — Ig класса G или М).
2. Альтернативный, или неспецифический, путь активации комплемента возникает в ответ на липополисахариды бактерий, грибки, гельминты, некоторые вирусы, гетерологичные эритроциты, продукты некроза.
3. Маннозный путь (неспецифический) приводит к активации комплемента после контакта с бактериальными маннозилами маннансвязывающего лектина плазмы и лейкоцитов и активации им сывороточных протеаз. 

Промежуточным общим продуктом всех путей является образование С3-конвертазы: С4b2а — при классическом и маннозном пути, С3bВ — при альтернативном пути. Большие продукты протеолиза обозначаются буквой «b», малые — «а» С3b фиксируется на поверхности атакуемой клетки, и в результате последующих каскадных активаций комплемента в мембране клетки формируется пора или трансмембранный канал. Этот канал составляют компоненты комплемента С5b6789, или мембранолизирующий, мембраноатакующий комплекс комплемента. 
Через канал в клетку поступают NaCl и вода, в результате чего клетка лизируется. 
Помимо этого фрагменты комплемента выполняют функцию медиаторов воспаления. Это компоненты С2а, С3а, С3b, С4а, С5а и др.
Образующиеся в ходе активации комплемента фрагменты С3а, С4а и С5а называют анафилатоксинами. Самый сильный из них — С5а, самый слабый — С4а. Анафилатоксины высвобождают медиаторы из тучных клеток и базофилов, повышают проницаемость микрососудов, участвуют в формировании боли, являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, макрофагов, стимулируют липоксигеназу фагоцитов, лейкоцитарную адгезию, вызывают спазм гладких мышц, увеличивают продукцию ИЛ-1 фагоцитами и образование фактора активации тромбоцитов.
С2а обладает кининоподобной активностью, увеличивает сосудистую проницаемость, сокращает гладкие мышцы. С3b и С4b — опсонины. С5а — хемоаттрактант для гранулоцитов и моноцитов/макрофагов.