Менопаузальная гормонотерапия. Вред или польза.
Раздел: Статьи
/
Акушерство и гинекология
/
Гинекология
/
Менопаузальная гормонотерапия. Вред или польза.
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА
ПОРЯДОК ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН СТАРШЕГО ВОЗРАСТА
ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ
РИСК ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
КАК ДОЛГО?
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Медицина климактерия, климактерический синдром – термины относительно молодые.
Еще на рубеже XIX–XX веков средняя продолжительность жизни женщины в царской России составляла 31,7 года, поэтому целостного представления о менопаузе и ее симптомах просто не было. Дальнейшие исторические события нашей страны также негативно влияли на этот показатель, и лишь к 1950-му году средняя продолжительность жизни женщин в СССР составила 62 года.
При этом еще Аристотель в своих трудах упоминал об особых симптомах у женщин после 40 лет. Термин «менопауза» ввел французский врач Шарль Пьер Луи Де Жардан в 1821 г. Первые попытки лечения симптомов климактерии носили чисто эмпирический характер и сводились к потреблению портера, назначению белладонны, каннабиса и опиума. В 1890-е годы в Европе начала применяться ароматизированная пудра из яичников коров (Ovariin). Но как же близки были к истине наши коллеги!
В 30-х годах прошлого столетия были расшифрованы структуры прогестерона и эстрогенов; стало понятно, что менопауза – болезнь эстрогендефицита. Уже в 1940–1941 гг. американский эндокринолог Fuller Albright предложил применять препараты женских половых гормонов с целью профилактики и лечения остеопороза при эстрогендефицитных состояниях. С этого момента началась история заместительной гормональной терапии (ЗГТ), сейчас переименованной в менопаузальную гормональную терапию (МГТ). В дальнейшем круг показаний для ЗГТ расширялся, дозы и типы гормональных препаратов совершенствовались.
Первый клинический опыт применения половых гормонов в нашей стране случился на 50 лет позже – в начале 90-х годов, тогда же были опубликованы первые клинические рекомендации по лечению климактерических расстройств, в 1996 г. организована Российская ассоциация по менопаузе.
Практически во всех органах и тканях есть рецепторы к женским половым гормонам, поэтому симптомы эстрогендефицита столь разнообразны.
Вазомоторные: приливы жара, потливость, лабильность артериального давления (АД) и пульса.
Это самые распространенные симптомы: около 75 % женщин в возрасте от 45 до 55 лет предъявляют жалобы на приливы, при этом в 28,5 % случаев – средней или тяжелой степени выраженности. Вазомоторные симптомы чаще возникают в позднем периоде менопаузального перехода и особенно выражены в первые годы постменопаузы. Средняя продолжительность приливов составляет 7,4 года, однако у части женщин они могут продолжаться более 10 лет. Ведущие факторы риска возникновения приливов жара – ожирение, гиподинамия, курение, низкий социально-экономический уровень.
Психологические: сниженный фон настроения, тревога, нарушения сна (до 20 %), неуверенность в себе, риск депрессии (до 20 %). Возникает переедание, связанное с вышеперечисленным, что приводит к прибавке массы тела.
Вазомоторные и психологические симптомы прежде всего снижают качество жизни и заставляют женщин обращаться к специалистам. Наиболее высокой эффективностью в их коррекции обладает именно терапия эстрогенами – до 90 %.
К негормональным методам коррекции относятся ингибиторы обратного захвата серотонина, эффективность которых достигает 50–65 %, однако не все препараты этой группы обладают этой способностью. Интересны новые исследования по роли нейропептидов и индукторов синтеза эндогенного мелатонина (полипептиды шишковидной железы), эффективность которых превышает 60 %.
Согласно заключению Глобального консенсуса Международной Ассоциации по менопаузе, эффективность фитоэстрогенов (препараты цимицифуги, сои, красного клевера), по данным рандомизированных исследований, не превышает плацебо. Кроме того, остаются вопросы по безопасности приема некоторых трав: стимуляция ткани молочной железы и эндометрия аналогична эстрогенам. Поэтому препараты на основе трав не рекомендуются для лечения приливов и других климактерических жалоб.
Следует отметить, что приливы жара – это не просто симптом, снижающий качество жизни. Умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы являются отражением эндотелиальной дисфункции и неблагоприятного профиля риска сердечно-сосудистой патологии. У женщин с приливами – выше уровни холестерина и индекс массы тела (ИМТ), показатели систолического и диастолического АД, толщины интима – медиа, кальцификации аорты, повышен риск субклинической ишемической болезни сердца (ИБС). Такая пациентка должна быть тщательно обследована у кардиолога.
Некоторые эксперты считают, что риски сердечно-сосудистой патологии у женщин среднего возраста систематически недооцениваются, поэтому они попадают в своеобразную «серую зону», когда признаки сердечно-сосудистых и метаболических расстройств уже имеются, но носят латентный характер и вовремя не диагностируются.
Проблемы со сном также коррелируют с повышением риска развития гипертензии, в том числе резистентных к лечению форм, поэтому наблюдая пациентку с артериальной гипертензией в переходном периоде, следует уточнить наличие именно климактерических симптомов, коррекция которых может улучшить течение заболевания.
Урогенитальные нарушения: сухость во влагалище, боли при половых контактах, частые рецидивы циститов и вагинитов, недержание мочи, опущение тазовых органов. Все эти проявления объединены термином «генитоуринарный синдром менопаузы», частота которого варьирует от 15 % в пременопаузе до 70 % в постменопаузе. Все структуры мочеполового тракта являются эстрогензависимыми, поэтому в ответ на снижение уровня половых стероидов в слизистой влагалища, вульвы, мочевого тракта, соединительной ткани и мышцах малого таза развиваются ишемия и атрофические изменения.
Эффективность системной МГТ достигает 75 %, действие можно усилить при сочетании с локальными формами эстрогенов. Следует отметить, что локальные формы эстриола не обладают системным действием и в ряде случаев назначаются пациенткам с противопоказаниями для системной терапии. Кроме того, у локальных форм нет ограничения по возрасту и нет влияния на риск тромбозов.
Сексуальная дисфункция обусловлена не столько дефицитом половых гормонов, сколько наличием симптомов, ухудшающих самочувствие и снижающих качество жизни.
Закономерно снижение либидо у женщины с частыми приливами жара, ночной потливостью и нарушениями сна, прибавившей массу тела и имеющую сухость во влагалище. МГТ, купируя все вышеперечисленные жалобы, эффективно восстанавливает и сексуальную функцию.
Постменопаузальный остеопороз: частота достигает 35–40 %. На фоне дефицита половых гормонов костный обмен возрастает на 20–30 %, а потеря костной плотности в первые 5–10 лет после менопаузы составляет до 1 % костной массы ежегодно, достигая у некоторых женщин 2–5 % в год. Диагноз ставится при проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. При этом симптомы остеопороза – переломы, особенно при минимальной травме, – приводят к серьезной инвалидизации и сокращению продолжительности жизни.
МГТ является первой линией профилактики остеопороза и переломов и эффективным методом предотвращения потери костной массы, которая наиболее выражена в первые 3–5 лет после менопаузы. Мониторинг эффективности проводится с помощью ДЭРА, определение маркеров костного обмена малоинформативно.
МГТ способствует сохранению качества кости и межпозвонковых дисков, снижая частоту остеоартритов и необходимости операций по замене крупных суставов. Кроме того, выявлена прямая взаимосвязь между остеопенией, остеопорозом и потерей зубов вследствие периодонтита.
Общие физические симптомы: астенизация, мышечно-суставные боли, ползание мурашек, саркопения.
Когнитивные нарушения: раннее назначение МГТ (при появлении первых симптомов эстрогендефицита) способствует сохранению памяти, профилактике деменции и болезни Альцгеймера, профилактике падений – основного фактора риска переломов.
Метаболические нарушения: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, эндотелиальная дисфункция. Возраст сам по себе является ведущей причиной прибавки массы тела, а дефицит эстрогенов способствует формированию абдоминального ожирения – значимого фактора риска сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых осложнений и нескольких видов рака (например, молочной железы, эндометрия). В противоположность распространенному мнению, менопаузальная терапия НЕ ассоциирована с прибавкой массы тела и может предотвратить абдоминальное ожирение в перименопаузе. Нормальный уровень эстрогенов способствует формированию правильного пищевого поведения и контролю за размером порции.
По данным метаанализа доказаны следующие эффекты МГТ на компоненты метаболического синдрома: увеличение тощей массы, уменьшение абдоминального ожирения и окружности талии, снижение инсулинорезистентности и уровня глюкозы и инсулина натощак (в том числе у женщин с сахарным диабетом), снижение частоты выявления сахарного диабета de novo на 40 %, улучшение липидного профиля.
Риск сердечно-сосудистых заболеваний:
многие факторы риска сердечно-сосудистой патологии могут быть исключены или минимизированы посредством изменения образа жизни и эффективного лечения артериальной гипертензии, диабета, метаболического синдрома и дислипидемии. Однако лечение патогенетическими препаратами может способствовать полипрагмазии. Эстрогены регулируют функцию эндотелия, кардиомиоцитов, гладкомышечных стенок сосудов через эстрогеновые рецепторы и обеспечивают профилактику атеросклероза; повышают синтез оксида азота и способствуют вазодилатации, а также подавляют процесс склеивания тромбоцитов, что поддерживает процессы свертывания крови в нормальном состоянии. Именно поэтому после менопаузы вследствие дефицита эстрогенов женщины догоняют и перегоняют мужчин по частоте метаболического синдрома и сердечно-сосудистой патологии, хотя до 50 лет у женщин эти показатели достоверно ниже за счет эстрогеновой защиты. Отмечено значимое снижение кальцификации коронарных артерий на фоне МГТ и сохранение эластичности сосудистой стенки. Раннее начало МГТ тормозит развитие атеросклероза и способствует снижению риска ИБС и смертности от сердечно-сосудистой патологии в среднем на 30 %, но не оказывает защитного действия при имеющихся заболеваниях данной системы.
Согласно действующим клиническим рекомендациям, при консультировании женщин старшего возраста, вне зависимости от имеющихся жалоб, крайне важным является тщательный сбор личного и семейного анамнеза, когда уже в первые 5 мин беседы можно отметить абсолютные противопоказания для гормональной терапии и далее обсуждать альтернативные пути коррекции (рак репродуктивных органов, тромбозы в анамнезе, сопутствующие соматические и гинекологические заболевания и пр.). Обязательными к сполнению являются определение ИМТ, измерение АД, выполнение клинического анализа крови и общего анализа мочи, липидограммы, определение уровня глюкозы натощак и уровня тиреотропного гормона. Гинекологом выполняется бимануальное обследование с забором мазков на онкоцитологическое исследование (скрининг на рак шейки матки), УЗИ органов малого таза (уточнение состояния матки, эндометрия и яичников), обследование молочных желез (направляются на маммографию раз в 2 года все женщины старше 40 лет, с 50 лет – ежегодно).
Остальные лабораторно-инструментальные методы обследования проводятся только при наличии показаний (УЗИ печени и печеночные ферменты, денситометрия и др.).
Общая стратегия сохранения здоровья женщин в пери- и постменопаузе включает в себя поддержание качества жизни и профилактику сердечно-сосудистых заболеваний и онкопатологии как основных причин смертности. Эти задачи легко выполнимы при соблюдении здорового образа жизни (рациональное питание и регулярные физические нагрузки) и применении грамотно назначенной МГТ.
Несмотря на то что МГТ – золотой стандарт лечения климактерических жалоб и обладает доказанными профилактическими свойствами, тем не менее в климактерии любая терапия должна быть подобрана индивидуально, исходя из симптомов и необходимости профилактики с учетом семейной истории, результатов обследований, предпочтений и ожиданий женщины. Показания и противопоказания подробно изложены в клинических рекомендациях Минздрава России.
Цель МГТ – частично восполнить дефицит половых гормонов, используя минимально возможные оптимальные терапевтические дозы, которые способны улучшить общее состояние пациенток, обеспечить профилактику поздних метаболических нарушений и не сопровождаются побочными эффектами.
Рекомендовано титровать дозу препарата МГТ до самой низкой оптимальной терапевтической дозы с максимальной эффективностью.
В состав препаратов МГТ входят 17-эстрадиол, эстрадиола валерат или эстрадиола гемигидрат, которые, в отличие от синтетических эстрогенов, имеют низкий тромботический риск. Стандартной дозой является 2 мг/сут (обычно назначается женщинам репродуктивного возраста с ПНЯ или аменореями с эстрогендефицитом для первичной профилактики ИБС, остеопороза, когнитивных нарушений); низкой дозой – 1 мг/сут (типичная доза для старта в переходном периоде и постменопаузе), ультранизкой дозой – 0,5 мг/сут.
Дозы менее 0,5 мг/сут не способны купировать вазомоторные симптомы.
Женщинам с интактной маткой назначается комбинированная эстроген-гестагенная терапия в циклическом или непрерывном режиме с целью защиты эндометрия. Свойства прогестагенов в составе МГТ могут реализовать дополнительные лечебные эффекты. «Идеальный» прогестаген в составе МГТ должен обеспечивать антипролиферативный эффект на эндометрий и молочные железы, отсутствие нежелательных эффектов на сердечно-сосудистую систему и печень, метаболическую нейтральность, антиандрогенное воздействие на кожу, отсутствие влияния на либидо и протективный эффект для костной ткани. Максимально близок этим характеристиками прогестаген 4-го поколения дроспиренон, производное спиронолактона.
Эффективное купирование климактерических симптомов и нормализация пищевого поведения на фоне препаратов с дроспиреноном Анжелик и Анжелик микро способствуют прекращению набора массы тела и достоверному его снижению. Также дроспиренон уменьшает задержку внеклеточной жидкости и способствует снижению уровня АД за счет антиальдостеронового эффекта на звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; нередко требуется пересмотр и снижение дозировки антигипертензивных препаратов, которые ранее получала пациентка. Доказано благоприятное влияние на инсулинорезистентность и липидный профиль. Таким образом, дроспиренонсодержащие препараты МГТ не только купируют вазомоторные симптомы, но и значимо снижают факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний как ведущей причины общей смертности.
Впервые МГТ назначается женщинам не старше 60 лет или при длительности менопаузы не более 10 лет – в таком случает сохраняется идеальный баланс риск – польза (окно терапевтических возможностей). Назначение МГТ не рекомендовано при отсутствии четкого показания для ее применения, т. е. значимых симптомов или физических последствий дефицита эстрогенов.
Не рекомендовано назначать препараты тестостерона для лечения женщин с когнитивными расстройствами, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и сексуальной дисфункцией из-за отсутствия убедительных данных профиля безопасности. Одобренных препаратов тестостерона для женщин в РФ, как и в других странах мира, нет.
Самый главный страх применения МГТ – это риск злокачественных новообразований.
При этом в исследованиях доказано снижение риска колоректального рака на 44 %. Рак молочной железы при применении монотерапии эстрогенами имеет тенденцию к снижению почти на 30 %, а комбинация натурального эстрадиола с прогестероном или производными прегнанов не влияет на показатели риска, даже при приеме в течение 5–7 лет. При этом ежегодная маммография является обязательной к исполнению. Также доказано снижение смертности от рака молочной железы (до 40 %) на фоне приема МГТ за счет выявления опухоли на ранних стадиях с высокими показателями выживаемости. Следует напомнить, что ведущими факторами риска рака молочной железы являются возраст и ожирение, при этом предупреждение прибавки массы тела в постменопаузе может снизить риск заболевания на 32 %. Риск рака яичников на фоне МГТ практически не изменялся. Комбинированная МГТ снижает риск рака эндометрия.
Климактерические жалобы у пациенток, перенесших злокачественные заболевания, обычно высокоинтенсивны и вызывают у врача острую потребность в подборе эффективной терапии. Но это не значит, что защитные эффекты менопаузальной терапии для них теперь недоступны. На сегодняшний день МГТ абсолютно противопоказана пациенткам, перенесшим рак молочной железы.
Рак шейки матки и рак вульвы в анамнезе, не являясь гормонозависимыми новообразованиями, не являются противопоказанием как для системной, так и для местной гормонотерапии. При остальных новообразованиях назначение МГТ решается консультативно вместе с онкологом. Подробно эта тема рассмотрена в публикации В. Б. Носова и соавт.
«Менопаузальная гормонотерапия у онкогинекологических больных».
Еще одним из главных рисков приема МГТ является риск венозных тромбозов. Действительно, он повышен у женщин с ожирением (ИМТ>30), наличием в анамнезе венозного тромбоза или тромбофилическими мутациями (от 8 до 19 на 10 000 женщин/лет). Поэтому сбор анамнеза и предварительное обследование являются важным залогом успешного и безопасного использования гормональной терапии. Абсолютный риск венозного тромбоза среди женщин с нормальным ИМТ при отсутствии факторов риска – низкий (до 0,5 %).
В отношении венозных тромбозов доказана безопасность трансдермального пути введения эстрогенов в сочетании с микронизированным прогестероном или производными прегнанов, именно с этой комбинации можно стартовать у пациенток группы риска.
Глубина профилактических эффектов и безопасность МГТ была продемонстрирована в исследовании EURAS-HRT с участием 30 000 женщин, стартовавших гормонотерапию в ранней постменопаузе. В результате серьезные сердечно-сосудистые события случались реже у женщин, принимавших Анжелик по сравнению с другими препаратами; он не был связан с более высоким риском венозной тромбоэмболии, а также имел отчетливо более низкий коэффициент частоты артериальной тромбоэмболии.
Еще 15 лет назад целесообразным считалось применение МГТ не более 5–7 лет для соблюдения баланса риск – польза. Однако стало понятным, что некоторые женщины 65 лет и старше продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов. Поэтому на сегодняшний день международные и отечественные ассоциации выступают против рутинного прекращения МГТ у женщин старше 65 лет: возможно продолжение применения препаратов с низкими и ультранизкими дозами эстрогенов под контролем специалиста при условии ежегодного динамического обследования и индивидуальной оценке риск – польза.
По данным Danish Osteoporosis Study, прием МГТ в течение 10 лет приводил к снижению риска общей смертности на 39 %, сердечной недостаточности и сердечных катастроф без повышения рисков рака, венозных тромбозов и инсульта. В течение 16 лет наблюдения, в том числе после отмены терапии, эти преимущества сохранялись.
Медицинская климактерия – это лечение НЕ ОТДЕЛЬНЫХ симптомов менопаузы, а ВЕДЕНИЕ пациентки с низким качеством жизни в менопаузе.
Лечение должно быть индивидуализировано с учетом имеющихся доказательств, чтобы сделать его преимущества максимальными и минимизировать риски, с периодической переоценкой баланса пользы/рисков для решения вопроса о продолжении или прекращении МГT.
В последние годы большое внимание уделяется свойствам прогестагена в составе препаратов МГТ, который должен быть метаболически нейтрален как натуральный прогестерон, но по возможности иметь дополнительные эффекты, позволяющие корректировать возрастные метаболические изменения.
Дроспиренон в составе МГТ дает мощную комбинацию для купирования вазомоторных жалоб и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, тем самым сохраняя здоровье женщин и качество их жизни.
06.03.2020 | 22:42:07