Диарея, ассоциированная с C. Difficile
Раздел: Статьи
/
Общая врачебная практика.
/
Инфекционные болезни.
/
Диарея, ассоциированная с C. Difficile
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ДИАРЕИ C. difficile
ПАТОГЕНЕЗ И ФАКТОРЫ РИСКА
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДИАРЕИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С C. difficile
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ДИАРЕИ КДАИ
ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ДИАРЕИ C. difficile
ПРОФИЛАКТИКА ДИАРЕИ КДАИ
C. Difficile – один из самых распространенных нозокомиальных патогенов XXI века, буквально захвативший здравоохранительные учреждения всего мира. Cпектр клинических проявлений c. Difficile-ассоциированной инфекции (далее – кдаи) довольно широк – от саморазрешающейся легкой диареи до тяжелых жизнеугрожающих состояний. Знание практикующими врачами особенностей течения кдаи, возможностей ее лабораторной диагностики и адекватной терапии может существенно улучшить ведение пациентов с данным заболеванием, не допустив развития осложнений и неблагоприятных исходов.
Clostridioides difficile (ранее – Сlostridium difficile) – микроорганизм, являющийся ведущей причиной диарейных заболеваний, ассоциированных с назначением системных антибиотиков, а также воздействием ряда других неблагоприятных факторов, существенно нарушающих качественный и количественный состав кишечной микробиоты. Диапазон клинических проявлений варьируется от легкой самоограничивающейся диареи до тяжелых, порой жизнеугрожающих состояний – псевдомембранозного колита, токсического мегаколона и септического шока с летальностью до 50–60% и более. В последнее время в клинической практике заметно увеличилась частота развития тяжелых, а также рецидивирующих и фульминантных форм КДАИ.
По меньшей мере у 10% пациентов, страдающих КДАИ, развиваются осложнения, у 18–25% заболевание характеризуется рецидивирующим течением. В Европе летальный исход регистрируется в среднем в 22% случаев подтвержденной КДАИ, причем в 40% случаев непосредственно обусловлен C. difficile.
C. difficile – грамположительная спорообразующая токсинпродуцирующая анаэробная палочка, широко распространенная в почве, воде, а также желудочно‑кишечном тракте (ЖКТ) животных. Иногда микроорганизм является компонентом нормальной микробиоты ЖКТ человека, особенно у новорожденных и пожилых пациентов.
У большинства же C. difficile способна колонизировать ЖКТ, только когда состав его нормальной микробиоты существенно нарушен, например вследствие химиотерапии, длительной антибактериальной терапии или применения других лекарственных препаратов, хирургических манипуляций на органах брюшной полости, химиотерапии и общей тяжести состояния пациента.
В больницах и поликлиниках возбудитель распространяется преимущественно в виде спор, высокоустойчивых к действию антисептиков и дезинфектантов. Основными факторами переноса служат бытовые предметы (постельные принадлежности, полотенца, мебель и пр.) и руки медицинского персонала. Механизм инфицирования C. difficile – фекально‑оральный, реализуется при заглатывании спор возбудителя. Пациенты, колонизированные C. difficile и особенно имеющие клинические проявления КДАИ, способствуют распространению возбудителя, что требует применения мер контактной изоляции и тщательного соблюдения принципов инфекционного контроля.
Развитие заболевания происходит поэтапно.
Сначала под воздействием ряда предрасполагающих факторов (см. ниже) происходят нарушение состава микробиоты ЖКТ, потеря колонизационной резистентности и других защитных механизмов слизистой кишечника и ее последующая колонизация C. difficile. Затем микроорганизм активно пролиферирует в просвете толстой кишки и начинает продуцировать ряд токсинов: токсин А (энтеротоксин), токсин В (цитотоксин), бинарный токсин, что приводит к развитию водянистой диареи и колита. В особенно тяжелых случаях возможен выраженный некроз колоноцитов вплоть до псевдомебранозного колита, токсического мегаколона, сепсиса и септического шока.
Существует несколько ключевых факторов риска, ведущих к развитию клинически проявляющихся форм КДАИ:
• системная антибактериальная терапия в ближайшие 1–3 месяца любыми антибиотиками, но наиболее часто – цефалоспоринами II–IV поколений, линкозамидами, фторхинолонами, пенициллинами, карбапенемами (развитие КДАИ может совпадать с началом или продолжением антибиотикотерапии, а может происходить и после окончания курса антибиотиков, чаще в последующий месяц, редко – в последующие 2–3 месяца);
• длительные госпитализации;
• противоопухолевая терапия (химиотерапия, лучевая терапия);
• пожилой возраст и тяжелая коморбидная патология;
• иммуносупрессия любого генеза;
• длительный прием ингибиторов протонной помпы и блокаторов H2‑рецепторов;
• абдоминальные хирургические вмешательства;
• наличие у пациента активной формы воспалительного заболевания кишечника (например, язвенного колита);
• вспышка КДАИ в отделениях учреждений здравоохранения.
Ошибочно полагать, что антибактериальная терапия – обязательное условие развития КДАИ. Более того, первый случай C. difficile-ассоциированного псевдомембранозного колита был описан Finney у 22‑летней пациентки после оперативного вмешательства на желудке в 1893 году, то есть за 50 лет до первого появления антибиотиков.
Их несколько.
1. C. difficile - ассоциированная диарея - с частотой неоформленного стула более 3 раз в сутки. Тяжесть - от легкой, саморазрешающейся после окончания антибиотикотерапии до тяжелой, профузной, быстро приводящей к обезвоживанию.
2. C. difficile - ассоциированный колит - проявляется учащенными дефекациями от 3 до 10-15 раз в сутки и более с водянистыми испражнениями, спастическими болями преимущественно в нижних отделах живота, субфебрильной либо фебрильной температурой и умеренным лейкоцитозом в периферической крови. При ректосигмоидоскопии или колоноскопии поражения стенки толстой кишки варьируют от очаговых участков гиперемии слизистой до изъязвлений – в зависимости от тяжести процесса.
3. Псевдомембранозный колит - по клинической картине напоминает C. difficile - ассоциированный колит, но имеет более тяжелое клиническое течение, при этом эндоскопическое обследование выявляет формирование на слизистой толстой кишки псевдомембран – округлых, слегка возвышающихся желтоватых бляшек из некротизированного эпителия, пропитанного фибрином.
Псевдомембраны считаются патогномоничным признаком КДАИ и обнаруживаются в большинстве случаев в ректосигмоидном отделе толстой кишки. Однако у 1/3 пациентов типичные патоморфологические признаки псевдомембранозного колита наблюдаются лишь в проксимальных отделах толстой кишки при интактной слизистой ректосигмоидной области, поэтому предпочтительным методом диагностики является все же выполнение фиброколоноскопии, а не ректосигмоидоскопии.
Компьютерная томография органов брюшной полости с контрастированием и в некоторых случаях ультразвуковое исследование также позволяют обнаружить резко выраженное утолщение стенки толстой кишки.
Манифестация фульминантного C. difficile-ассоциированного псевдомембранозного колита проявляется выраженными болями, локализованными в нижних отделах живота, либо диффузного характера, диареей (чаще водянистой, в редких случаях с примесью крови), напряжением мышц передней брюшной стенки, лихорадкой, гиповолемией, лактат‑ацидозом и выраженным лейкоцитозом (до 40х109/л и более). В некоторых случаях диарея может быть малозаметной либо вовсе отсутствовать вследствие развития кишечной непроходимости и накопления жидкости в дилатированной, атоничной толстой кишке.
4. Токсический мегаколон - одно из осложнений фульминантного C. difficile - ассоциированного псевдомембранозного колита. Характеризуется выявлением атонии и дилатации толстой кишки (более 7 см в наибольшем диаметре), сопровождающейся транслокацией бактерий из просвета ЖКТ в системный кровоток, развитием септического шока и часто полиорганной недостаточности.
На обзорной рентгенографии органов брюшной полости в этом случае регистрируются перерастяжение поперечной ободочной кишки с исчезновением гаустр, зубчатая исчерченность стенки толстой кишки, уровни жидкости и газа, иногда небольшая дилатация тонкой кишки.
5. Перфорация толстой кишки - осложнение фульминантного C. difficile - ассоциированного псевдомембранозного колита, проявляющееся напряжением мышц передней брюшной стенки, исчезновением кишечных шумов, выраженной болезненностью в левом или правом нижних квадрантах живота с последующим развитием клиники разлитого перитонита. На обзорной рентгенографии органов брюшной полости выявляется свободный воздух. Критерии тяжелого C. difficile -ассоциированного колита приведены в табл. 1.
Согласно рекомендациям Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID), КДАИ расценивают как тяжелую при наличии как минимум одного признака тяжелого колита (см. табл. 1) или одного из нижеследующих неблагоприятных прогностических факторов:
а) возраст ≥65 лет;
б) выраженный лейкоцитоз (количество лейкоцитов >15х109/л);
в) снижение уровня альбумина сыворотки (<30 г/л);
г) увеличение уровня креатинина сыворотки (≥133 мкмоль/л или ≥1,5 раза от первоначального уровня до момента развития КДАИ).
При неадекватной тактике ведения пациентов легкие формы заболевания могут прогрессировать с развитием жизнеугрожающих осложнений. Особое внимание следует обратить на возможность появления признаков острой кишечной непроходимости и полиорганной недостаточности как первого клинического проявления тяжелой КДАИ без предшествующей диареи у лиц, получающих системную антибактериальную терапию, так как в этом случае нередки диагностические ошибки и неадекватная тактика ведения (необоснованное хирургическое вмешательство и назначение системной антибактериальной терапии, ухудшающей состояние пациента и зачастую ведущей к неблагоприятному исходу).
В настоящее время для верификации диагноза КДАИ используют несколько методов: реакцию нейтрализации цитотоксина в культуре клеток, выделение токсигенной культуры C. difficile, определение глутаматдегидрогеназы, иммунологическую детекцию токсинов C. difficile, молекулярно‑генетическую детекцию генов токсигенности C. difficile (ПЦР).
Реакция нейтрализации цитотоксина в культуре клеток и выделение токсигенной культуры возбудителя – трудоемкие, дорогостоящие и длительные методы, поэтому они не получили широкого применения, хотя и являются «золотым стандартом» верификации диагноза при проведении научных исследований.
Наиболее часто для верификации диагноза в практических условиях применяют иммунологическую детекцию токсина C. difficile и молекулярно‑генетическую детекцию генов токсигенности возбудителя в образцах фекалий пациента, обладающих чувствительностью и специфичностью более 90%. Оптимально доставлять образцы неоформленных испражнений в лабораторию как можно раньше от момента забора, однако если это выполнить невозможно, допускается хранение образцов при температуре 2–8 °С в течение 3 суток. При отсутствии диареи (кишечная непроходимость, перитонит) возможно исследование смывов из дистальных отделов толстой кишки. Но имеет смысл тестировать только неоформленные образцы испражнений и только пациентов, имеющих симптомы, потенциально связанные с КДАИ.
Следует отметить неприменимость рутинного бактериологического выделения возбудителя из образца испражнений как метода лабораторного подтверждения КДАИ в связи с высокой частотой бессимптомного носительства C. difficile в ЖКТ госпитализированных и часто обращающихся за медицинской помощью пациентов.
Если лабораторные методы верификации КДАИ технически недоступны, нужно ориентироваться на клинические проявления заболевания и наличие у пациентов перечисленных выше факторов риска данного состояния.
В этом случае рекомендуется эмпирическое назначение терапии КДАИ. Клинический ответ пациента будет подтверждением диагноза ex juvantibus (по ответу на пробную терапию).
При появлении клинических признаков КДАИ на фоне системной антибактериальной терапии ее следует прекратить, если это позволяет состояние пациента и нет жизненных показаний для ее продолжения. Если врач вынужден продолжать системную антибактериальную терапию и при этом назначать этиотропную терапию КДАИ – предпочтение нужно отдать схемам, как при тяжелой КДАИ. Оптимально воздержаться от терапии антацидными лекарственными средствами (ингибиторами H2‑рецепторов, блокаторами протонной помпы). Категорически запрещено применение лекарственных средств, угнетающих перистальтику ЖКТ, в частности лоперамида, – это может привести к ухудшению состояния пациента, спровоцировать развитие псевдомембранозного колита, токсического мегаколона и перитонита.
Выбор схемы этиотропной терапии КДАИ (табл. 2) определяется, тяжестью и особенностями течения заболевания (первичный эпизод или рецидив).
Согласно исследованиям, применение метронидазола внутрь для терапии легкой и среднетяжелой КДАИ превосходит по эффективности его назначение внутривенно.
Применение ванкомицина должно осуществляться только перорально (!) – внутривенное введение ванкомицина не обладает клинической эффективностью и не должно использоваться у данной группы пациентов.
При пероральном использовании ванкомицина он не всасывается из просвета ЖКТ в клинически значимых концентрациях, соответственно не обладает нефротоксичностью и другими нежелательными эффектами и может безопасно использоваться у беременных женщин, а также у пациентов с нарушенной функцией почек без коррекции исходной дозы.
Фекальная трансплантация микробиоты – введение донорских фекалий в просвет ЖКТ пациента путем удерживающих клизм, дуоденального зонда или при фиброколоноскопии – является перспективным методом терапии многократно рецидивирующих форм КДАИ и направлена на восстановление нормальной микробиоты кишечника и колонизационной резистентности. В систематическом обзоре Gough et al., включавшем анализ эффективности данного метода у 317 пациентов с КДАИ, выздоровление отмечено в 92% случаев.
Исследование van Nood et al., сравнивающее эффективность дуоденальных инфузий донорских фекалий со стандартной терапией рецидивирующих форм КДАИ, было досрочно прекращено в связи с крайне низким процентом выздоровления в группе ванкомицина, достигающего только 30,8% в сравнении с 93,8% в группе фекальной трансплантации микробиоты. Несмотря на то, что в настоящее время есть определенные сложности с техническим выполнением процедуры, метод крайне перспективен и, возможно, займет свое место в клинической практике уже в ближайшее время.
Помимо этиотропной терапии КДАИ, при наличии водянистой диареи пациенту следует проводить регидратационную терапию перорально или внутривенно полиионными растворами по принципам лечения других острых кишечных инфекций.
Эффективность лечения оценивают через 48 ч и более от его начала. В первые 24–48 ч клинические признаки улучшения состояния пациента (снижение частоты дефекаций, разрешение симптомов тяжелой и осложненной КДАИ) могут отсутствовать, и, согласно существующим рекомендациям, в эти сроки важны только стабильность и отсутствие ухудшений. К признакам, указывающим на неэффективность лечения, относится отсутствие клинического улучшения после 3 дней проводимой терапии либо появление новых симптомов тяжелой КДАИ.
Если КДАИ оценивается как тяжелая, необходимы динамический мониторинг уровня лактата и креатинина сыворотки крови, а также оценка степени выраженности лейкоцитоза. При отрицательной динамике по данным маркерам необходим пересмотр тактики ведения пациента, в том числе с привлечением хирургов. Другие показатели, которые рекомендуется оценивать – водно‑электролитный баланс, уровень альбумина и маркеры органной недостаточности (как при сепсисе).
У части пациентов с тяжелыми проявлениями КДАИ консервативная терапия не позволяет добиться улучшения. Показаниями к хирургическому вмешательству служат перфорация толстой кишки, появление признаков синдрома системного воспалительного ответа и ухудшения клинического состояния, не отвечающего на адекватную этиотропную терапию (включая токсический мегаколон и тяжелую кишечную непроходимость).
Выполнение оперативного вмешательства оптимально в течение 48 ч после начала консервативной терапии (в случае отсутствия клинико‑лабораторного ответа на ее проведение) или при появлении признаков полиорганной недостаточности, или при перфорации кишечника. В хирургическом лечении инфекций, вызванных C. difficile, чаще применяют колэктомию или формирование илеостомы с возможным последующим кишечным лаважом ванкомицином.
Прежде всего, это разумное использование антибиотиков (назначение системной антибактериальной терапии только по показаниям, переход на антибиотики с меньшим охватом возбудителей при получении результатов микробиологического исследования, ограничение продолжительности антибиотикотерапии, контроль за назначением антибиотиков резервной группы и т. д.), гигиена рук и использование системных перчаток и униформы, контактная изоляция пациентов с клиническими проявлениями КДАИ, тщательная уборка с использованием спороцидных агентов.
У пациентов группы риска по развитию КДАИ большое значение может иметь профилактическое применение пробиотиков. Согласно результатам последних метаанализов, назначение пробиотиков во время антибиотикотерапии позволяет снизить частоту КДАИ на 42–60%. Если пациент уже имел эпизод КДАИ в прошлом и вновь нуждается в назначении системной антибактериальной терапии, для предотвращения рецидива заболевания допустим профилактический прием ванкомицина перорально в дозе 250 мг каждые 12 ч во время приема антибиотиков.
22.03.2020 | 22:32:54