Подагра и гиперурикемия. Подагрический артрит, хроническая подагра, уратный нефролитиаз. Распространенность, клиника, диагностика и лечение подагры и гиперурикемии.

Содержание

Подагра и гиперурикемия
- Введение
- Эпидемиология
- Факторы риска подагры и гиперурикемии
- Взаимосвязь между подагрой и гиперурикемией
- Гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания
Клиническая картина
- Острый подагрический артрит
- Рентгенография не играет существенной роли в диагностике острой подагры.
- Хроническая подагра
- Уратный нефролитиаз
Врожденные метаболические нарушения
Лечение подагры и гиперурикемии
- Острый подагрический артрит
- Межприступный период и хроническая подагра
- Псевдоподагра
- Другие кристаллопатии

Подагра и гиперурикемия

Введение
Подагра относится к распространенным метаболическим расстройствам и обычно дебютирует острым моноартритом, чаще всего первого плюснефалангового сустава. Основной механизм заболевания заключается в депонировании уратов, продуктов распада пуриновых оснований. У человека и некоторых приматов отсутствует уриказа, имеющаяся у других млекопитающих и окисляющая ураты до растворимого аллантоина. К повышению концентрации уратов в крови приводит избыток пуринов в пище или усиленный распад белков (к примеру, при химиотерапии рака и системных заболеваний крови).
Выводятся ураты преимущественно почками. Скорость их выведения зависит от скорости клубочковой фильтрации, pH и от конкурентного ингибирования их канальцевой фильтрации диуретиками и другими веществами. Интенсивный распад пуринов при сохранной функции почек увеличивает концентрацию уратов в моче. При почечной патологии экскреция уратов с мочой падает, хотя это различие не имеет существенного клинического значения. Кристаллы образуются при концентрации уратов в крови >0,42 ммоль/л (>7.0 мг/дл), что соответствует верхней границе нормы уратов, принятой многими лабораториями за референтный для мужчин и женщин в периоде постменопаузы. Верхняя граница значений сывороточных уратов для референтной популяции женщин в периоде пременопаузы соответствует 0,36 ммоль/л (6,0 мг/дл). 

Эпидемиология
Стандартизованная по возрасту распространенность подагры, по данным Глобального бремени болезней, составляет 0,076% (95% доверительный интервал (ДИ) - 0,082). Однако эта цифра не отражает значительных различий в распространенности этого заболевания в разных регионах в зависимости от возраста и пола. Так, распространенность подагры в общей популяции варьирует от 0,39% (95% ДИ 0,35 -0,43) в Австралии и Океании до 0,03% (95% ДИ 0.02-0,05) в Африке южнее Сахары. Распространенность подагры среди материально обеспеченных мужчин Австралии и Океании, юга Латинской Америки, Северной Америки и Западной Европы превышает 1% в возрасте 60 лет и 2,5% среди австралийских мужчин старшего возраста (рис. 10.1). 

Подагрой страдает лишь 0,5% пожилых женщин, даже в районах с высокой распространенностью.
Распространенность подагры не подвержена достоверной изменчивости, тем не менее старение населения приводит к увеличению абсолютного количества пациентов и бремени заболевания. Достоверных данных по ежегодной заболеваемости и доле пациентов, получающих профилактическое лечение, получено мало. Представители многих коренных народов, к примеру, Тихоокеанского бассейна, более подвержены подагре и гиперурикемии по сравнению с представителями европеоидной расы. Во многих регионах сказываются и популяционно-экономические факторы. Увеличение доли пожилых и страдающих ожирением людей среди материально обеспеченных жителей Азиатско-Тихоокеанского региона привело к росту заболеваемости подагрой за период 1990—2010 гг. более чем на 50%.

Факторы риска подагры и гиперурикемии
Половая принадлежность и возраст. Распространенность подагры растет с возрастом. До периода менопаузы подагра встречается редко; с возрастом заболеваемость женщин растет, но все-таки уступает заболеваемости подагрой у мужчин (см. рис. 10.1). Более позднее появление подагры у женщин объясняется действием эстрогенов.

Ожирение. Относительный риск развития подагры растет по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ). ИМТ >35 кг/м2 повышает риск развития подагры в 4 раза по сравнению с лицами, чей ИМТ 21-25 кг/м2 (рис. 10.2).


Характер питания. Повышение употребления мяса на одну порцию в день увеличивает риск подагры на 20%. Потребление богатых пуринами овощей не увеличивает риск развития подагры, а большого количества молочных продуктов - даже снижает (табл. 10.1).

Риск подагры увеличивают богатые фруктозой натуральные продукты и кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (КСВСФ) - естественный подсластитель безалкогольных напитков и других пищевых продуктов в США. В связи с предстоящим в 2017 г. снятием квот на производство КСВСФ в ЕС (известного в этих странах как изоглюкоза), прогнозируется рост потребления данного продукта.

Медикаменты. Ряд медикаментов повышают концентрацию уратов в крови; типичным примером служат диуретики. Аспирин и салицилаты в низких дозах снижают экскрецию уратов, но в высоких дозах (4-6 г/сут.) оказывают урикозурическое действие.

Алкоголь. Вероятность развития подагры у лиц, употребляющих более 50 г этанола в день, повышается в 2,5 раза по сравнению с не употребляющими алкоголь. Хотя риск подагры существенно повышается при употреблении пива, зависимость риска расщепляется до кетоновых тел, конкурентно ингибирующих выведение уратов через почечные канальцы. Пиво обычно содержит значительное количество пуринов (за счет использования дрожжей при его производстве), которые расщепляются кишечными бактериями до уратов. Этанол тормозит превращение аллопуринола в его эффективный метаболит, оксипуринол, что часто вынуждает пациентов повышать дозу препарата (рис. 10.3).


Взаимосвязь между подагрой и гиперурикемией
Подагра развивается исключительно на фоне гиперурикемии. Депонирование кристаллов начинается при уровне мочевой кислоты в крови >0.42 ммоль/л. но точный уровень зависит от референтных значений лаборатории. Подагра развивается у меньшинства пациентов с гиперурикемией. Так, ежегодная заболеваемость подагрой при уровне мочевой кислоты 0,60 ммоль/л составляет всего 6% (рис. 10.4). 

Острый артрит часто сопровождается снижением уровня мочевой кислоты. Однако рецидивы могут происходить до полного выведения уратов из сустава, даже на фоне приема антигиперурикемическнх препаратов. Таким образом, повышение уровня мочевой кислоты в крови не является единственным критерием подагры.

Гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания
Влияние гиперурикемии на частоту сердечно-сосудистых событий доказано давно. По данным метаанализа проспективных исследований, риск фатальных сердечно-сосудистых событий у лиц, имеющих самый высокий уровень мочевой кислоты, на 37% выше риска таких событий среди лиц с самым низким ее уровнем (95% ДИ 19-57%). Влияние снижения уровня мочевой кислоты на степень сердечно-сосудистого риска не изучено. Тем не менее у пациентов с подагрой следует также оценивать и степень сердечно-сосудистого риска.

Клиническая картина

Острый подагрический артрит
Подагра обычно дебютирует в виде молниеносно развивающегося моноартрита первого плюснефалангового сустава, проявляющегося сильной болью и воспалением. Острый артрит, часто провоцируемый алкогольными эксцессами или травмой, может сопровождаться субфебрилитетом, недомоганием и потерей аппетита. При отсутствии лечения разрешение острого подагрического артрита наступает через 7—10 дней, иногда затягиваясь на несколько недель. Реже поражаются другие суставы стопы, голеностопный, коленный, локтевой суставы, суставы запястья и пальцев. Артрит проявляется болезненностью при пальпации, припухлостью, а также местными гипертермией и гиперемией кожного покрова. Тенденция к поражению дистальных суставов, вероятно, объясняется их более низкой локальной температурой, способствующей депонированию уратов. Типичный приступ начинается ночью. Острая фаза часто завершается ремиссией, длящейся от нескольких месяцев до нескольких лет.
Диагноз острой подагры ставится клинически. Можно привести выдержки из рекомендаций EULAR по лечению подагры: «сильная боль, припухлость и болезненность при пальпации, достигающие пика через 6—12 ч, особенно сопровождающиеся местной гиперемией кожи, являются признаками кристаллической артропатии, но неспецифичны для подагры», а также: «типичные проявления подагры в виде моноартрита первого плюснефалангового сустава и гиперурикемии позволяют поставить диагноз, но его окончательное подтверждение требует обнаружения уратов». «Золотым стандартом» диагностики кристаллической артропатии считается обнаружение уратов в суставной жидкости. Однако решиться на пункцию первого плюснефалангового сустава в острой фазе сложно. При поляризационной микроскопии кристаллы уратов проявляют выраженные отрицательные двоякопреломляющие свойства, а кристаллы пирофосфатов - слабоположительные. Примерно в 10% случаев кристаллических артропатий суставная жидкость содержит кристаллы обоих типов.
Острый подагрический артрит дифференцируют от инфекционного артрита. Подозрение на инфекционный артрит требует экстренного специализированного обследования. Бурсит первого плюснефалангового сустава часто имитирует подагрический артрит, приводя к диагностическим ошибкам и неправильному лечению, особенно у молодых женщин.
Исследования. Все пациенты с подозрением на дебют острого подагрического артрита подлежат обследованию в целях подтверждения диагноза, поиска этиологических факторов и выявления сопутствующих заболеваний (блок 10.1). 


Хроническая подагра
Хронический подагрический поли- или олигоартрит часто развивается у лиц пожилого возраста, особенно у тех, кто принимает диуретики. Существенных особенностей клинической картины в этих случаях не наблюдается, хотя поражение суставов нижних конечностей встречается довольно часто. Отложения кристаллов (тофусы) появляются на кистях рук, стопах, локтях и ушных раковинах. Тофусы характерны для пожилых женщин с вторичной подагрой, вызванной приемом диуретиков, при этом указания на острый подагрический артрит в анамнезе иногда отсутствуют. Тофусы состоят их мелообразных отложений уратов, встроенных в матрицу, состоящую из жиров, белков и кальцифицированных разрушенных тканей. Обычно тофусы образуются в подкожной клетчатке, реже в костях и других органах, включая клапаны сердца и глаза. Тофусы способствуют развитию деструктивной артропатии и вторичного остеоартрита (ОА). Рецидивы острого подагрического артрита часто характеризуются той же клинической картиной.
Диагноз. Диагностическое значение имеет обнаружение кристаллических уратов в тофусах. На рентгенограммах можно увидеть тофусы, напоминающие расположенные в мягких тканях узлы и иногда содержащие кальцинаты, а также субкортикальные кисты без эрозий и/или друзы (дефекты костной ткани) со склерозом по периферии и нависающими краями.

Уратный нефролитиаз
У каждого пятого пациента с подагрой отмечается повышенная экскреция уратов, способствующих вместе с оксалатами и фосфатами кальция формированию конкрементов. Примерно 5% конкрементов полностью состоят из уратов. Поэтому у всех пациентов с почечной коликой в анамнезе следует определять содержание мочевой кислоты в крови. Урикозурические препараты не назначают пациентам, у которых ранее обнаруживали уратные конкременты. Пациенты с илеостомой также склонны к образованию конкрементов вследствие образования у них концентрированной кислой мочи.

Врожденные метаболические нарушения

В детском возрасте подагра встречается при ряде редких наследственных метаболических синдромов, таких как синдром Леша-Нихена и дефицит глюкозо- 6-фосфатдегндрогеиазы, требующих тщательного обследования. Взрослый пациент с впервые выявленной подагрой может оказаться гетерозиготным носителем гена одного из таких синдромов, но дополнительные обследования показаны лишь при отягощенном семейном анамнезе.

Лечение подагры и гиперурикемии

Качественные исследования эффективности лечения подагры практически не проводились. Рекомендации по лечению в значительной мере основаны на клиническом опыте, а не на данных рандомизированного контролируемого исследования (РКИ).

Острый подагрический артрит
Подбор медикаментозной терапии острого артрита зависит от соотношения пользы и риска конкретных препаратов. При остром приступе подагры эффективным может оказаться пероральный прием колхицина, ГК или НПВП. Выбор препарата основан на оценке индивидуального риска возможных осложнений и на предпочтениях самого пациента. При недостаточном эффекте лечения и выраженности симптомов применяют также комбинацию колхицина с НПВП или ГК.
НПВП. Эффективность НПВП при остром подагрическом артрите сравнивалась с плацебо лишь в одном небольшом РКП, хотя многолетний опыт их применения и клинические рекомендации подтверждают их эффективность. Сравнительное исследование эффективности НПВП достоверно подтвердило только факт сопоставимой анальгетической активности индометацина, эторикоксиба и целекоксиба. Выбор конкретных НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2. исходя из их эффективности, ограничен, однако применять их обычно следует в сочетании с ингибитором протонной помпы.
Колхицин. Два плацебо-контролируемых исследования эффективности колхицина при острой подагре доказали его эффективность. но не продемонстрировали различий эффективности низких и высоких доз. Колхицин может приводить к развитию побочных эффектов, включая профузную диарею, отрицательное влияние на костный мозг и нервно-мышечный аппарат, поэтому начинают лечение с небольшой дозы. 0.5 мг 3 раза в сутки.
ГК и адренокортикотропный гормон. Плацебо-контролируемые исследования эффективности ГК и адренокортикотропного гормона при лечении острой подагры не проводились. Систематический анализ шести сравнительных исследований эффективности ГК и НПВП при остром подагрическом артрите не выявил различий между этими двумя группами препаратов. Однако прием НПВП приводил к большей частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ. Клинический опыт подтверждает эффективность внутрисуставного введения ГК. но их применение требует исключения инфекционного артрита. Внутрисуставные инъекции при остром подагрическом артрите. особенно мелких суставов, технически сложны и болезненны (Billy С.A. et al.. 2018).
Анальгетики. Подагра - это прежде всего сильная боль. Поэтому, помимо специфической терапии, часть пациентов нуждается в сильнодействующем анальгетике. Для части ослабленных пациентов назначение анальгетиков может быть достаточной мерой.
Другие методы лечения. Клинический опыт и данные ряда контролируемых исследований свидетельствуют о дополнительном эффекте немедикаментозных методов купирования боли, таких как аппликации холода. Моноклональное антитело - ингибитор интерлейкина-1 канакинумаб (в России — Иларис) одобрен для лечения острой подагры при неэффективности традиционного лечения. К недостаткам относят его высокую стоимость.

Межприступный период и хроническая подагра
Профилактика рецидивов острого артрита и лечение хронической подагры сводятся к снижению содержания мочевой кислоты в крови до уровня, при котором растворяются депозиты кристаллов. За целевой уровень мочевой кислоты принимается, по разным рекомендациям, <0,30 или <0.36 ммоль/л, концентрация <0,30 ммоль/л целесообразна при наличии тофусов. Бессимптомная гиперурикемия не требует лечения.
При наличии двух и более приступов подагры в год назначают антигиперурикемические препараты. Начинать прием таких препаратов во время острого артрита не рекомендуется, так как это способно задержать наступление ремиссии, а снижение сывороточного уровня мочевой кислоты может спровоцировать обострение артрита. В одном из РКП сравнивались две схемы назначения аллопуринола. Одна схема подразумевала начало лечения в острой фазе, другая - спустя 10 дней; частота рецидивов оказалась одинаковой. В течение первых 3 месяцев к терапии подключают НПВП (чаше с ингибитором протонной помпы) или колхицин.
Коррекция медикаментозной терапии. Целесообразно отменить диуретики и другие препараты, повышающие сывороточный уровень мочевой кислоты.
Изменение образа жизни.
Пациентам дают следующие рекомендации:
• Снизить массу тела (при ожирении)
• Ограничить потребление мяса и рыбы
• Ограничить потребление алкоголя и отказаться от пива
• Увеличить потребление нежирных молочных продуктов
Ингибиторы ксантиноксидазы предотвращают превращение продуктов распада пуринов. ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол применяется почти 50 лег. п лишь недавно появился ингибитор ксантиноксидазы второго поколения - фебуксостат.
Аллопуринол снижает уровень мочевой кислоты. но влияние на риск рецидивов не изучено. Стандартная доза (300 мг/сут.) позволяет достичь целевого уровня мочевой кислоты (0.36 ммоль/л) лишь у небольшого числа пациентов, поэтому дозу препарата повышают до достижения эффекта или суммарной суточной дозы 900 мг. Аллопуринол способен вызвать реакцию гиперчувствительности, вплоть до генерализованной и даже фатальной; риск этого осложнения достигает 2%. При умеренно выраженной реакции гиперчувствительности применяют десенсибилизацию аллопуринолом.
Фебуксостат  в дозе 80 мг эффективнее снижает уровень мочевой кислоты до уровня <0,36 ммоль/л по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 мг. Однако фебуксостат. видимо, не имеет преимуществ в снижении частоты рецидивов в течение года. Препарат показан при непереносимости аллопуринола или при наличии противопоказаний.
Урикозурические препараты снижают сывороточный уровень мочевой кислоты за счет угнетения ее канальцевой реабсорбции. Их эффективность при профилактике рецидивов подагры не подтверждается данными РКП. Широкое распространение получил только сульфинпиразон . Применяется также бензбромарон*. но доступность препарата ограниченна; кроме того, имеются опасения его негативного влияния на печень. Традиционно назначается и пробенецид*. Новые селективные ингибиторы реабсорбции мочевой кислоты уже проходят клинические исследования и вскоре появятся на рынке. Перед назначением урикозурических препаратов определяют экскрецию мочевой кислоты с мочой.
НПВП и колхицин. Для предотвращения рецидивов подагры применяют как обычные НПВП, так и колхицин, но эти препараты не влияют на сывороточный уровень мочевой кислоты.
Препараты уриказы, доступные в ряде стран, окисляют мочевую кислоту до хорошо растворимого аллантоина.
Другие медикаменты. Антигиперурикемическое действие ряда препаратов, включая лозартан, фенофибрат, аторвастатин и амлодипин, обнаружено случайно. Эти препараты, официально не рекомендованные для лечения подагры, применяются при непереносимости других лекарств и при терапии сопутствующих заболеваний.

Псевдоподагра
Псевдоподагра, клинические проявления которой напоминают симптоматику подагры, развивается в результате отложения кристаллов пирофосфата кальция. Чаще поражаются коленные, плечевые, голеностопные, локтевые, лучезапястные суставы и кисти рук. Как правило, заболевание проявляется острым моноартритом, реже суставным синдромом, напоминающим проявления ОА и ревматоидного артрита (РА). Распространенность псевдоподагры составляет 3% в возрасте 60 лег и достигает 50% у лиц старше 90 лет. К ассоциированным заболеваниям относят гипотиреоз, гиперкальциемию, гемохроматоз и гипомагниемию.
Диагностика основана па обнаружении кристаллов пирофосфата или рентгенографических признаков хондрокальциноза. При острых артритах применяют НПВП или внутрисуставные инъекции ГК. Для профилактики рецидивов назначают пролонгированные НПВП или колхицин.

Другие кристаллопатии
Острое воспаление опорно-двигательного аппарата вызывают и другие кристаллопатии. Самая распространенная из них, гидроксиапатитная артропатия, обусловлена отложением гидроксиапатитов в сухожилиях, периартикулярных тканях и синовиальной оболочке. Заболевание может протекать бессимптомно, но иногда вызывает значительное разрушение суставов. Поражение плечевого сустава называют синдромом плеча Милуоки, но пострадать может любой сустав. Профилактика рецидивов сводится к коррекции причин гипофосфатемии или гиперкальциемии. Острый артрит наблюдается и при депонировании кристаллов оксалата кальция, обнаруживаемых при микроскопии мазков суставной жидкости, окрашенных ализариновым красным. Острый артрит купируют назначением НПВП и внутрисуставных инъекций ГК.