Хронический вирусный гепатит B, C, D. Причины, классификация хронических вирусных гепатитов. Клиника, диагностика, лечение вирусных гепатитов.

Содержание

Общие сведения 
Хронический вирусный гепатит В
- Эпидемиология
- Этиология и патогенез гепатита В
- Клиническая картина вирусного гепатита В
- Диагностика вирусного гепатита В
- Лечение вирусного гепатита В
- Профилактика вирусного гепатита В
Хронический вирусный гепатит D
- Эпидемиология и факторы риска
- Патогенез
- Клиническая картина вирусного гепатита D
- Диагностика вирусного гепатита D
- Лечение вирусного гепатита D
Хронический гепатит С
- Основные сведения
- Диагностика вирусного гепатита С
- Лечение хронического вирусного гепатита С

Общие сведения

Хронический гепатит (ХГ) - воспалительное заболевание печени любой этиологии, продолжающееся 6 мес и более и потенциально способное приводить к циррозу печени (ЦП) или сочетаться с ним.
Хронические вирусные гепатиты - группа инфекционных заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением печени, которые чаще всего являются исходом острых гепатитов В, С, D. В настоящее время выделяют вирусные гепатиты А, В, С, D, Е, однако острые гепатиты А и Е обычно завершаются выздоровлением и для них не характерна хронизация процесса.
До сих пор актуальна классификация, принятая на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 г.

Согласно этой классификации, по этиологии и патогенезу выделяют следующие формы хронических вирусных гепатитов.
- Хронический вирусный гепатит B.
- Хронический вирусный гепатит B с δ-агентом (или хронический вирусный гепатит D).
- Хронический вирусный гепатит С.
- Хронический вирусный гепатит (возбудитель не верифицирован).

Основным моментом диагностики хронических вирусных гепатитов являются 
■ Подробный сбор анамнеза и жалоб.
■ Физикальное обследование.
■ Клинический анализ крови.
■ Биохимический анализ крови [АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП), ЩФ, билирубин, альбумин, γ-глобулины].
■ Коагулограмма [протромбиновое время (ПВ)].
■ Всем пациентам необходимо проводить УЗИ печени.
■ Лабораторная диагностика вирусной инфекции.
■ Иммунологические исследования.
■ Биопсия печени.

Хронический вирусный гепатит В

Хронический вирусный гепатит B - заболевание, в основе которого лежит поражение печени HBV, продолжающееся более 6 мес, морфологически проявляющееся воспалительными, некротическими и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести.

Эпидемиология
Более 240 млн человек во всем мире инфицированы HBV. В РФ насчитывается около 3 млн носителей HBV и больных хроническим гепатитом В (ГB).

Этиология и патогенез гепатита В
ΗBV (частица Дейна) - ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм из семейства Ηepadnaviridae. В организме человека репликация и сборка вируса происходят только в гепатоците.
Интеграция вирусного генома в геном клетки хозяина происходит редко, так как этого не требуется для вирусной репликации. Однако это один из важнейших механизмов онкотрансформации гепатоцита.
Пути заражения этим вирусом: парентеральный, бытовой, вертикальный и половой.
Инкубационный период в среднем составляет от 60 до 90 дней.
Хронический гепатит чаще всего развивается на фоне латентного течения заболевания, однако может развиться и непосредственно после острого эпизода.
Самым основным патогенетическим фактором является усиленный иммунный ответ, вследствие которого идет сильное повреждение гепатоцитов, являющийся основной причиной развития цирроза печени.
Причина внепеченочных проявлений инфекции заключается в неадекватной иммунной реакции и присутствии вируса в клетках системы мононуклеарных фагоцитов. К таким иммунным синдромам относят: мембранозную нефропатию (МН), криоглобулинемию, узелковый периартериит, миокардит и т.д.
В ходе естественного течения хронической HBV-инфекции выделяют несколько фаз, которые не обязательно сменяются последовательно.
1. Фаза «иммунной толерантности» регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве людей, продолжается в среднем до 20-30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию вирусного гепатита B, вследствие чего у них не регистрируется гистологическая активность гепатита, показатели АЛТ и АСТ в норме, определяется очень высокий уровень виремии - 108 МЕ/мл и выше.
2. Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, характеризуется клинико-лабораторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем виремии (106-1010 МЕ/мл) на фоне сохраняющегося HBeAg и отсутствием анти-HBe. В основе патогенеза этой стадии лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных HBV. Длительность этой фазы варьирует от нескольких лет до десятилетий.
3. Фаза реактивности развивается при иммуносупрессивном состоянии пациента, так как он из состояния неактивного носительства переходит в фазу реактивации HBV-инфекции. При таком условии снова будут выявляться признаки хронического HBeAg-негативного гепатита B с высоким уровнем виремии, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом.
4. Латентная фаза HBV-инфекции - о ней можно говорить лишь в том случае, если HBsAg не определяется современными лабораторными методами. Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-HBc, а уровень виремии, как правило, низкий.

Клиническая картина вирусного гепатита В
Специфических симптомов при хроническом вирусном ГB нет, основными симптомами являются недомогание и беспричинная слабость. Зачастую заболевание проходит без клинической симптоматики.
Объективно иногда можно выявить пальмарную эритему, сосудистые звездочки. При пальпации и перкуссии можно определить гепатомегалию. Такие проявления, как портальная гипертензия, отечно-асцитический синдром, энцефалопатия, начинаются при переходе в цирроз печени.
В 10-20% случаях отмечаются внепеченочные проявления, такие как мембранозная нефропатия, узелковый полиартериит, криоглобулинемия, болезнь Джанотти, связано это с образованием аутоантител, реагирующих с компонентами нормальных тканей.

Диагностика вирусного гепатита В
Лабораторная диагностика HBV-инфекции основана на выявлении в сыворотке крови антигенов вируса и антител к ним методом ИФА, иммунохемилюминесцентного анализа и других, а также обнаружении ДНК вируса в сыворотке крови с помощью методов молекулярной биологии.
HBsAg (поверхностный антиген HBV) - основной скрининговый маркер HBV, сохранение которого в сыворотке крови более 6 мес указывает на хроническую HBV-инфекцию. Обнаруживается в сыворотке крови через 4-6 нед от момента инфицирования.
HBeAg - маркер репликации вируса. Является одним из ключевых маркеров при обследовании больных хроническим вирусным гепатитом B, необходим для определения фазы течения инфекции и контроля эффективности терапии.
AntiHBc - АТ к ядерному белку вируса. АТ класса IgM выявляют при остром вирусном гепатите B, а антитела (АТ) класса G - маркер как перенесенной, так и хронической HBV-инфекции. Последние сохраняются пожизненно
и могут быть единственным серологическим признаком латентной формы инфекции.
Уровень HBV ДНК в сыворотке крови (виремия, вирусная нагрузка) - основной показатель репликации вируса. Для выявления ДНК вируса используют различные методы (ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация с зондами, прямое секвенирование и пр.). Определение ДНК вируса необходимо для постановки диагноза, определения фазы заболевания, для выбора тактики лечения и последующего наблюдения за эффективностью терапии.
Для оценки стадии заболевания (стадии фиброза), его прогрессирования проводят пункционную биопсию печени с последующим гистологическим исследованием ткани или неинвазивные тесты.
Морфологические признаки HBV-инфекции. В биоптатах печени обнаруживают следующие изменения: гидропическую дистрофию гепатоцитов, ацидофильные тельца (Каунсильмена), очаги некроза гепатоцитов, лимфогистиоцитарную инфильтрацию, фиброз, «матово-стекловидные» гепатоциты - накопление в цитоплазме HBsAg; «песочные» ядра - маркер HBcAg.
В качестве неинвазивных методик для оценки стадии фиброза печени применяют следующие методы: ультразвуковую эластографию (фиброскан), акустическую импульсно-волновую эластографию, МРТ, сывороточные маркеры (прямые и косвенные), дыхательные тесты. Из всех методик эластография (фиброскан) является наиболее изученной методикой, обладающей высокой диагностической точностью в отношении определения цирроза.

Лечение вирусного гепатита В
В настоящее время для лечения хронического ГB используются интерферон альфа, в основном пегилированный (ПегИФНα-2b), и нуклеозидные/ нуклеотидные аналоги (ламивудин, энтекавир, телбивудин и тенофовир) (табл. 1.1).

Таблица 1.1. Схема лечения вирусного гепатита В

Профилактика вирусного гепатита В
Современные вакцины, содержащие рекомбинантный HBsAg, обеспечивают выработку защитного титра АТ (antiHBs) у 95% детей и 90% взрослых. У 30-50% пациентов, не ответивших на стандартный курс вакцинации, повторный курс приводит к выработке достаточного титра АТ. Вакцинация обеспечивает длительную и надежную защиту от инфицирования. Вакцинацию проводят в три этапа с интервалом 1 и 6 мес. Переносимость хорошая. Ревакцинацию осуществляют каждые 5-7 лет.

Хронический вирусный гепатит D

Хронический вирусный гепатит D - форма вирусного гепатита, которая чаще всего развивается после острой формы вирусного гепатита D и протекает в виде суперинфекции у больных с вирусов HBV.
Особенность гепатита D - высокая частота формирования ЦП (70% случаев в течение 5-10 лет, 15% - через год).
Гепатит D вызывается гепатотропным, дефектным RJV.A-вирусом, для репликации и формирования которого необходимо обязательное присутствие HBV.
Однако репликация вируса гепатита D (HDV) происходит независимо от HBV, после того как RNA HDV попадает в клетки.

Эпидемиология и факторы риска
Пути передачи HDV-инфекции, а также группы риска сходны с HBV-инфекцией.

Патогенез
Основной особенностью патогенеза HDV-инфекции является ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции HBV. Pазличны и характеристики повреждающего действия. HDV оказывает прямое цитопатическое действие. Это подтверждается более ранним появлением цитолитического синдрома и более коротким инкубационным периодом. Однако значимость иммунного ответа также важна в связи с широким диапазоном вариантов течения HDV-инфекции - от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых.

Клиническая картина вирусного гепатита D
Вирусный гепатит D может протекать как клинически бессимптомно, так и с остро развернутыми клиническими синдромами. У большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отечно-асцитического синдрома, эпизодами лихорадки, проявлением сыпи на коже, нарушениями белково-синтетической функции печени.

Диагностика вирусного гепатита D
Учитывая нарушение белково-синтетической функции печени, при лабораторном исследовании выявляются диспротеинемия (снижение содержания альбумина, увеличение содержания γ-глобулиновой фракции), снижение протромбинового времени, нарушения гемостаза, выраженная гиперферментемия (значительное повышение АЛТ и АСТ в сыворотке крови).
В сыворотке крови при серологической диагностике выявляются соответствующие маркеры HDV-инфекции: antiHDV-антитела к δ-антигену HDV.
Хронический гепатит D нередко сопровождается аутоиммунными нарушениями: в сыворотке крови выявляются различные аутоантитела (антинуклеарные, антигладкомышечные и др.). Почти у 15% пациентов с хроническим гепатитом D выявляются аутоантитела против микросомальных мембран печени и почек (antiLKM3).
Морфологическая картина
При исследовании биоптата печени обнаруживают признаки, аналогичные изменениям при хроническом  гепатите B. При хроническом гепатите D наблюдаются более выраженные воспалительные и некротические изменения в дольках в сочетании с выраженным перипортальным гепатитом.

Лечение вирусного гепатита D
Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является интерферонотерапия. Интерферонотерапия проводится введением больших доз стандартного интерферона (5-10 млн МЕ в день), 3 раза в неделю.

Хронический гепатит С

Основные сведения
Вирусный гепатит С - антропонозное инфекционное заболевание с гемоконтактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемое легким или субклиническим течением острого периода болезни, продолжающееся более 6 мес, в основе которого лежат инфицирование и поражение печени HCV, и манифестирующее морфологически некротическими, воспалительными и фибротическими изменениями печеночной ткани.
HCV - вирус диаметром 50 нм, покрытый оболочкой и содержащий одноцепочечную линейную молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК). HCV относят к классу Flaviviridae, роду Ηepacivirus.
Инфекция HCV широко распространена по всему миру. Официальная статистика свидетельствует о возможном выявлении хронического гепатита С приблизительно у 71 млн человек в мире. Наиболее значительные пути заражения, по которым происходит массивная передача возбудителя, - переливание крови и ее продуктов, инъекции, гемодиализ, трансплантация органов. Роль полового, вертикального и перинатального путей заражения несущественна и, как правило, связана с дополнительными факторами риска. В 40% случаев не удается установить путь передачи возбудителя.
После инфицирования в организме развивается как неспецифический, так специфический иммунный ответ, несмотря на это, HCV обладает феноменом ускользания от иммунного ответа хозяина за счет высокой мутационной способности, в связи с чем редко приводит к саморазрешению инфекции и не защищает от реинфекции HCV.
Одним из характерных морфологических признаков вирусного гепатита С является жировая дистрофия гепатоцитов, которая, в свою очередь, развивается из-за выраженного цитопатического эффекта вируса.
Клиническая картина при хроническом гепатите C чаще всего не выражена или выражена слабо и неспецифически. Пациенты редко жалуются на слабость, иногда на тупую непостоянную боль в верхнем правом квадранте живота. Как правило, физикальный осмотр помогает выявить заболевание уже только на стадии цирроза печени.
К настоящему времени при хроническим гепатите С описано большое количество внепеченочных поражений. Наиболее доказана роль HCV в развитии смешанной криоглобулинемии, в том числе и криоглобулинемического гломерулонефрита. Кроме того, с HCV ассоциированы такие заболевания, как В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай, поздняя кожная порфирия.

Диагностика вирусного гепатита С
Основными диагностическими критериями хронического гепатита С являются: повышение уровня АЛТ, обнаружение в сыворотке крови antiHCV и HCV РНК.
Пункционная биопсия печени как золотой стандарт диагностики хронических гепатитов требует строгого выполнения ее правил в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов.
Для хронического гепатита С характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков, пролиферация эпителия желчных протоков, лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов и перипортальная инфильтрация, некрозы гепатоцитов, чаще фокальные, но могут быть ступенчатые и мостовидные некрозы, фиброз.

Таблица 1.2. Системы на основе сывороточных маркеров фиброза

Лечение хронического вирусного гепатита С
Традиционно для лечения HCV-инфекции использовали интерферон альфа, пегилированные интерфероны и рибавирин (табл. 1.3).
Интерферон альфа по 3 МЕ через день подкожно в сочетании с рибавирином от 800 до 1200 мг/сут (в зависимости от веса пациента).
Пегилированный интерферон альфа-2а в дозе 180 мкг в неделю подкожно или цепэгинтерферон aльфa-2b в дозе от 50 мкг до 120 мкг (в зависимости от веса пациента) в сочетании с рибавирином.

Таблица 1.3. Режим дозирования препаратов, используемых для лечения хронических вирусных гепатитов


Источник: Рациональная фармакотерапия. Справочник терапевта: руководство для практикующих врачей / под ред. А. И. Мартынова, В. Н. Лариной. - 2-изд. - Москва: Литтерра, 2021.