Синдром желтухи. Желтуха при инфекционных заболеваниях. Виды, механизм развития, диагностика желтухи.

Содержание

Введение
Желтуха
Перечень основных нозологических форм болезней, течение которых сопровождается развитием синдрома желтухи
Алгоритм дифференциальной диагностики синдрома желтухи

Введение

Синдром желтухи - часто встречающаяся патология в практике врача многих специальностей. В клиническом отношении желтуха представляет собой симптом, который указывает на нарушение метаболизма желчных пигментов, связанный как с поражениями печени, желчевыводящих путей, так и с нарушением обмена гемоглобина, неполной конъюгацией (связыванием печеночного билирубина, образующегося в результате метаболизма гемоглобина).
Поэтому желтухи подразделяют на надпеченочные, печеночные и подпеченочные.

Желтуха

Желтуха (греч. - icterus) - это окрашивание в желтый цвет (иктеричность) кожного покрова и слизистых оболочек в результате накопления пигмента билирубина в сыворотке крови и последующего его отложения в тканях из-за нарушения динамического равновесия между скоростью его образования и выделения. Различия в оттенках желтушного окрашивания кожи при разных типах желтухи, выявляемые при осмотре пациента, имеют ориентировочное значение из-за доступности лабораторного метода обнаружения нарушений билирубинового обмена, но сохраняют определенное значение, например зеленоватый оттенок, связанный с частичным превращением билирубина в биливердин, указывает на длительность желтухи, обычно под-печеночной.

Нормальное количество общего билирубина сыворотки крови (при определении по методу Иендрашика) находится в пределах от 3,4 до 20,5 мкмоль/л, большая часть которого представлена непрямым (неконъюгированным, свободным, т.е. не связанным с глюкуроновой кислотой) билирубином - до 16,5 мкмоль/л, меньше - прямым (конъюгированным, связанным) билирубином от 0 до 5,1 мкмоль/л.

Обычно при осмотре больного желтуха обнаруживается при уровне билирубина в сыворотке крови, равном 40-60 мкмоль/л (2-3 нормы).

Патогенетические механизмы обмена билирубина и развития синдрома желтухи
Основная часть билирубина образуется из гема, небелковой части гемоглобина, который распадается до железа и промежуточного продукта биливердина при разрушении эритроцитов в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Далее биливердин превращается в билирубин с помощью фермента биливердинредук-тазы. Этот нерастворимый в воде билирубин называют неконъюгированным (непрямым, свободным) билирубином, он транспортируется в плазме в виде соединения с альбумином и не может проходить через мембрану почечных клубочков. Следовательно, этот билирубин не может появляться или обнаруживаться в моче. Механизм поглощения билирубина печенью и значение внутриклеточных связывающих белков до конца не выяснены. Поглощение билирубина осуществляется быстро и, вероятно, с участием активного транспорта, но без одновременного поглощения связанного с ним альбумина плазмы. Неконъюгированный билирубин концентрируется в печени, где соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием диглюкуронида билирубина, или конъюгированного (прямого, связанного) билирубина. Эта реакция, катализируемая ферментом уридинфосфатглюкуронилтрансферазой, переводит пигмент в водорастворимое состояние. Установлено, что на поздних стадиях подпеченочной (в том числе при холестазе) и печеночной желтухи, несмотря на высокое содержание билирубина в плазме, билирубин в моче не определяется. Очевидно, это связано с образованием билирубина III типа, моноконъюгированного, связанного с альбумином. Он не фильтруется через почки и не появляется в моче.

Конъюгированный в гепатоцитах билирубин секретируется в желчные канальцы наряду с другими составными частями желчи и далее поступает в кишечник. В кишечнике, под действием бактериальной флоры, происходит деконъюгация пигмента и восстановление его до различных соединений, называемых стеркобилиногенами. Большая их часть выделяется с фекалиями, придавая стулу коричневый цвет; определенное количество (около 20%) билирубина абсорбируется в кишечнике и повторно экскретируется в желчь, а небольшая часть выделяется с мочой в виде уробилиногена. Почки могут также экскретировать диглюкуронид билирубина, но неконъюгированный билирубин, как было сказано выше, через почечный фильтр не проходит. Этим объясняется темный цвет мочи, типичный для печеночной (паренхиматозной) или подпеченочной (механической) желтухи, тогда как при надпеченочной (гемолитической) желтухе билирубин в моче отсутствует, и темно-красный цвет мочи связан с наличием в ней гемоглобина. В организме человека ежедневно синтезируется около 250-350 мг билирубина, основная часть которого (70-80%) образуется из гемоглобина. Остальной билирубин (20-30%), так называемый «шунтовый», происходит из гемсодержащих протеинов (например, миоглобина, цитохрома Р450), локализованных преимущественно в костном мозге и печени.

При нарушении билирубинового обмена на этапах образования и его транспорта развивается надпеченочная желтуха. В сыворотке крови больных выявляется преимущественно неконъюгированный (непрямой) билирубин. Другое название надпеченочной желтухи - гемолитическая. Она связана с самой частой, но не единственной причиной ее развития - гемолизом эритроцитов при наследственных или приобретенных гемолитических анемиях. Желтуха, сопровождающаяся повышением концентрации непрямого билирубина, может быть следствием не только увеличения образования билирубина, но и нарушения транспорта билирубина (нарушение процесса связывания с альбумином крови) или его потребления гепатоцитами (нарушение конъюгации с глюкуроновой кислотой), характерного для врожденных пигментных гепатозов (синдром Жильбера и др.).

Избыточное образование непрямого билирубина может быть связано не только с внутрисосудистым гемолизом, но и с резорбцией гематомы, инфарктами различных органов, неэффективным костномозговым эритропоэзом или нарушением связывания билирубина с альбумином (при ацидозе, приеме некоторых лекарственных препаратов, например, антигельминтных средств).
Уровень билирубина в сыворотке крови при надпеченочной желтухе редко превышает 3-5 норм (60-100 мкмоль/л). Более высокие концентрации непрямого билирубина встречаются при остром гемолизе либо сочетании гемолиза и болезни печени: в этих случаях гипербилирубинемия является смешанной (общий билирубин представлен примерно поровну обеими фракциями), так как нарушается конъюгация билирубина в гепатоцитах и секреция желчи в желчные канальцы.

Печеночной называют желтуху, возникающую при нарушении обмена билирубина на этапе поглощения, конъюгации в гепатоцитах и экскреции билирубина в желчные канальцы. Прежнее название этого типа желтухи - паренхиматозная, связано в первую очередь с поражением гепатоцитов (паренхимы печени) и желчных капилляров при острых или хронических воспалительных заболеваниях печени. Печеночная желтуха обусловлена повышением в сыворотке крови преимущественно прямой фракции билирубина. Она характерна также для синдромов Дабина-Джонсона и Ротора, имеющих наследственный характер.

При возникновении внутренних и внешних препятствий к желчеотделению и выведению желчи в двенадцатиперстную кишку на одном из этапов - от желчных протоков и до фатерова соска - развивается подпеченочная или механическая (обтурационная) желтуха.

Перечень основных нозологических форм болезней, течение которых сопровождается развитием синдрома желтухи

Синдром желтухи может развиться при большом количестве как инфекционных, так и неинфекционных болезней человека. При большинстве инфекционных болезней, течение которых сопровождается развитием желтухи, она имеет характер печеночной. Наиболее частой причиной появления печеночной желтухи у подростков, людей молодого и зрелого возраста являются острые вирусные гепатиты А, В, С, D, Е (А-Е). Желтуха - это самый яркий и основной симптом гепатита, появляющийся вслед за симптомами преджелтушного периода, поэтому, в первую очередь, следует выяснить эпидемиологический анамнез, который позволяет предположить диагноз острого вирусного гепатита уже на этапе расспроса больного. У некоторых людей молодого возраста острый ВГ может начинаться сразу с появления желтухи (без симптомов преджелтушного периода). Выявление повышенной активности АЛТ, АСТ (20 норм и выше), маркеров острой фазы гепатита позволяет в большинстве случаев легко поставить диагноз острого вирусного гепатита. Есть немало инфекционных болезней, кроме вирусных гепатитов А-Е, при которых печень не является основным органом-мишенью для возбудителя, тем не менее, синдром желтухи с той или иной частотой присутствует в течение болезни. Однако, в отличие от острых ВГ, при других инфекционных и неинфекционных болезнях, протекающих с синдромом желтухи, активность АЛТ, АСТ либо не изменяется, либо она не превышает 2-4 нормы. В табл. 1.1 приведена выборка отдельных нозологических форм инфекционных болезней, в патогенезе которых отмечается развитие синдрома желтухи.

Таблица 1.1. Инфекционные болезни, течение которых сопровождается развитием синдрома желтухи

Группы болезней с учетом возбудителя	Дифференциально-диагностические критерии
Вирусный гепатит
Острые вирусные гепатиты А-Е	Эпидемиологический анамнез, цикличность течения, важно наличие симптомов преджелтушного периода, высокая активность АЛТ, АСТ, обнаружение маркеров острой фазы вирусного гепатита А-Е
ЭБВ-инфекция, инфекционный мононуклеоз	Желтушная форма гепатита развивается в 5-10% случаев инфекционного мононуклеоза; у остальных поражение печени протекает бессимптомно; характерен гепатолиенальный синдром; активность АЛТ повышается незначительно; наличие других симптомов ЭБВ-инфекции; выявление антител класса М к капсидному антигену генома вируса (анти-VCA IgM)
Желтая лихорадка	Эпидемиологический анамнез (посещение стран, эндемичных по желтой лихорадке); желтуха с лихорадкой и геморрагическим синдромом; обнаружение антител к антигенам вируса желтой лихорадки класса IgM, а также генома вируса желтой лихорадки в сыворотке крови методом ПЦР
Геморрагические лихорадки Ласса, Эбола, Марбург, крымская, омская, геморрагическая денге, Луйо, кьясанурская лесная болезнь, южноамериканские геморрагические лихорадки (бразильская, аргентинская, боливийская, венесуэльская), лихорадка долины Рифт	Эпидемиологический анамнез (посещение стран, эндемичных по данным геморрагическим лихорадкам, присасывание клещей или комаров, посещение дикой природы); желтуха с лихорадкой и геморрагическим синдромом, полиорганные поражения, обнаружение РНК-вирусов или антител класса IgM к антигенам вирусов Lassa, ЕЬо1а, Marburg, Crimean-Congo, Omsk, Dengue, Lujo, Kyasanur Forest, Sabia, Junin, Machupo, Guanarito, Rift Valley fever virus
Цитомегаловирусная инфекция	У новорожденных - гепатомегалия, желтуха, врожденные дефекты развития; у взрослых - мононуклеозоподобное заболевание с признаками гепатита, может развиться после гемотрансфузий; у ВИЧ-инфицированных развивается на поздних стадиях болезни с поражением ЦНС, легких, кишечника, надпочечников, печени;  обнаружение ДНК-вируса в сыворотке крови, ликворе, в других выделениях пациента, а также выявление антител методом ИФА (класса IgM - при первичном инфицировании, класса IgM и IgG - при реактивации латентной инфекции и класса IgG - при наличии латентной инфекции)
Прочие вирусы - ЕСНО, вирус простого герпеса (ВПГ), ветряной оспы, Коксаки, герпес-вирусы 6, 7 и 8 типов, парвовирус В19, аденовирусы, вирусы GBV-C, SEN вирус, передающийся при переливании (TTV)	Гепатит с желтухой развивается очень редко; обнаружение антител класса IgM или генома вируса в сыворотке крови заболевшего к данным вирусам
Бактериозы
Туберкулез	Печень поражается часто в виде гранулематозного гепатита, но желтуха развивается редко; значительно повышена активность ЩФ; диагноз ставится на основании результатов комплекса рентгенологических, бактериологических, морфологических и инструментальных исследований, обнаружения методом ПЦР ДНК микобактерии из материалов от пациента
Сальмонеллез	Желтуха развивается редко, при генерализованном течении
Абсцессы печени	Могут развиться при многих бактериозах, особенно при грамотрицательных; лихорадка, возможно наличие абсцессов в других органах, изменения в общем анализе крови, положительная гемокультура, наличие очаговых образований в печени методом УЗИ
Листериоз	Болезнь сапронозной и зоонозной природы, протекающая нередко в виде септического процесса с поражением многих органов, в том числе и печени. Возможно развитие острой печеночной энцефалопатии. Для подтверждения диагноза необходимо получение гемокультуры, посевы СМЖ, околоплодных вод и т.д.
Группы болезней с учетом возбудителя	Дифференциально-диагностические критерии
Иерсиниоз	Гепатит развивается редко на фоне других симптомов иерсиниозной инфекции - полиартрита, экзантем, лихорадки; протекает доброкачественно, диагноз подтверждают выделение копрокультуры (редко), обнаружение антител с ростом титров не менее 4 раз в парных сыворотках
Спирохетозы
Лептоспироз	Эпидемиологический анамнез (контакт с грызунами, наличие домашних животных, в том числе собак, профессия заболевшего, посещение дикой природы, купание, рыбалка, летне-осенние сельскохозяйственные работы или работа на садовом участке); яркая желтуха на фоне лихорадки, одновременное поражение почек, геморрагический синдром, бактериоскопия в темном поле мазков крови, мочи (на 1-й неделе болезни), обнаружение антител класса IgM с ростом титров их в парных сыворотках не менее 4 раз
Сифилис	У новорожденных увеличена печень и селезенка; у взрослых гепатит с желтухой во вторичном периоде или гуммы - в третичной стадии
Возвратные тифы (вшиный и клещевой)	Эпидемиологический анамнез (при вшином - пребывание в местности, где встречается возвратный тиф, наличие педикулеза; при клещевом - пребывание в местности, где обитают клещи-переносчики, обнаружение первичного аффекта на месте присасывания клеща); интоксикационный синдром, гепатоспленомегалия, желтуха, чередование лихорадочных приступов с периодами апирексии; обнаружение антител в сыворотке крови и возбудителя (боррелий) - в мазке и толстой капле крови
Простейшие
Лейшманиоз	При висцеральном лейшманиозе увеличена печень и особенно селезенка, лихорадка, признаки анемии и тромбоцитопении; обнаружение паразита в мазках крови или пунктате костного мозга
Амебиаз	Амебный абсцесс печени (внекишечное проявление амебиаза, чаще одиночный с жидким, белого цвета, содержимым), часто протекает с синдромом интоксикации без явных признаков колита. Печень увеличена, но функции нарушены незначительно
Токсоплазмоз	У большинства взрослых инфицирование ведет к бессимптомной хронической инфекции внутренних органов без нарушения функции; при реактивации болезни у ВИЧ-инфицированных в большинстве случаев развивается менингоэнцефалит, при генерализованном течении вовлекаются легкие, печень; у детей, заразившихся трансплацентарно, симптомы поражения ЦНС и других органов, желтуха, могут быть врожденные пороки развития. В диагностике используют обнаружение антител и ДНК паразита
Микозы	Иногда гранулематозная инфильтрация печени и селезенки, без выраженных клинических симптомов встречается при гистоплазмозе, бластомикозе, аспергиллезе, криптококкозе, кокцидиомикозе - после выздоровления остаются кальцинаты
Гельминтозы
Эхинококкоз, альвеококкоз	Один или несколько пузырей с капсулой, могут достигать больших размеров; течение бессимптомное, функции печени длительно сохранены; уточнение диагноза на УЗИ, выявление антител в крови
Фасциолез	При остром - лихорадка, эозинофилия, увеличение и болезненность печени; при хроническом - холангит, билиарный фиброз; выявление - незрелые яйца в испражнениях или в пробах желчи
Клонорхоз	Проявляется холангитом,холелитиазом,холангиокарциномой
Токсокароз	Гепатомегалия, гранулемы, эозинофилия
Шистосомоз	Постепенное увеличение печени и селезенки, фиброз печени, синдром портальной гипертензии

Кроме перечисленных выше болезней, врачу необходимо знать о других наиболее часто встречающихся болезнях, сопровождающихся как печеночным, так и подпеченочным типом желтухи.

Печеночная желтуха в сочетании с асцитом, другими симптомами портальной гипертензии, кожными и эндокринными нарушениями обычно свидетельствует о хроническом процессе в печени. Среди хронических заболеваний печени, сопровождающихся синдромом желтухи, цирроз печени (класс В или С по Чайлд-Пью) является одним из наиболее распространенных.

Печеночный тип желтухи встречается при большом количестве неинфекционной природы заболеваний, в частности, при токсическом (алкогольном, лекарственном, при отравлении ядовитыми грибами), аутоиммунном гепатитах, первичном билиарном циррозе печени, склерозирующем холангите, болезни Вильсона-Коновалова, гемосидерозе и других. Кахексия и значительно увеличенная в размерах, болезненная, необычно твердая или бугристая печень чаще связаны с метастазами, первичным раком печени, альвеолярным эхинококкозом, а не с циррозом печени. Генерализованная лимфаденопатия у больного с остро развившейся желтухой может свидетельствовать не только об инфекционном мононуклеозе, но и лимфоме или лейкозе при длительно протекающей (хронической) форме болезни. Гепатоспленомегалия без других признаков хронической болезни может быть обусловлена инфильтративным поражением печени при лимфоме, амилоидозе, саркоидозе, хотя желтуха при таких состояниях обычно минимальна или отсутствует вовсе. Редким заболеванием неясной этиологии, развивающимся накануне родов, является жировой гепатоз беременных. Он характеризуется диспепсическими расстройствами, желтухой с быстро развивающейся печеночной недостаточностью; уровни трансаминаз, как правило, низкие.
Клинический (кожный зуд) и биохимический (увеличение ЩФ, ГГТП, общего холестерина при отсутствии значительного повышения АЛТ, АСТ) синдром, развивающийся в результате нарушения поступления желчи в двенадцатиперстную кишку из-за патологического процесса на каком-либо участке от гепатоцита до фатерова соска называется холестазом. При подозрении на холестатический характер желтухи важно отличать внутри- и внепеченочный холестаз.

Внепеченочный холестаз (обтурационная желтуха) чаще всего обусловлен камнем общего желчного протока или раком головки поджелудочной железы, реже альвеококкозом и амебным абсцессом печени. Реже причиной болезни являются доброкачественный стеноз общего протока (обычно связанный с предварительным оперативным вмешательством), рак протока, панкреатит или псевдокистозная форма хронического панкреатита. При склерозирующем холангите печеночная по происхождению желтуха превращается в обтурационную (холестатическую) в далеко зашедшей стадии болезни. О развитии внепеченочного холе-стаза будут свидетельствовать боль в животе постоянного характера, ригидность мышц брюшной стенки, пальпируемый желчный пузырь, появление желтухи после болевого синдрома, нередко с повышением температуры тела. При обтурационной желтухе общий билирубин представлен в сыворотке крови преимущественно прямой фракцией билирубина с повышением показателей ЩФ, ГГТП.

Алгоритм дифференциальной диагностики синдрома желтухи

В клинической практике чаще всего встречается печеночный или подпеченочный характер желтухи. Примерный алгоритм проведения дифференциальной диагностики у пациента с печеночным характером желтухи представлен на рис. 1.1.
Рис. 1.1. Примерный алгоритм обследования пациента с печеночным характером желтухи

Необходимо собрать сведения - жалобы, анамнез жизни, болезни, эпидемиологический анамнез, провести исследования - клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, ИФА крови на HBsAg, анти-НВсог IgM, анти-HCV, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, анти-HDV IgM. Острое начало болезни, наличие симптомов преджелтушного периода, печеночный характер желтухи, активность АЛТ, АСТ выше 10-20 норм, обнаружение маркеров острой фазы вирусов гепатитов А-Е позволяет диагностировать острый вирусный гепатит у большинства пациентов с синдромом желтухи. Следует иметь в виду возможное развитие суперинфекции не только вирусом D больных ХГВ, но и вирусом A больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С.

Если у пациента с печеночным характером желтухи активность АЛТ, АСТ ниже 10-20 норм, желтуха в сочетании с асцитом, другими симптомами портальной гипертензии, кожными и эндокринными нарушениями, обычно это свидетельствует о хроническом процессе в печени. Обнаружение сывороточных маркеров вирусов В, С и D докажет вирусную этиологию хронической болезни, однако для уточнения стадии болезни потребуется проведение дополнительных методов обследования - УЗИ органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), эластометрии или пункционной биопсии печени. Определение качественных и количественных характеристик ДНК, РНК вирусов В, С, D необходимо при решении вопроса о начале противовирусной терапии.

При отрицательных результатах исследования на маркеры вирусного поражения у больных с печеночным характером желтухи необходимо исключить гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный, алкогольный или лекарственный гепатиты, пигментные гепатозы. Обычно у больных этой патологией активность АЛТ, АСТ ниже 10-20 норм, АСТ часто превышает активность АЛТ. Облегчает постановку диагноза анамнез болезни, жизни, прием гепатотоксических лекарственных препаратов до начала болезни, нередко выявляются одновременное повышение активности ЩФ и ГГТП выявление различных аутоантител, маркеров нарушения обмена меди, железа.
Острое начало болезни с тошноты и рвоты, боли в животе или ригидности мышц брюшной стенки, особенно у лиц зрелого или пожилого возраста, появление желтухи через короткое время после начала болезни могут указывать на подпеченочный, по механизму развития, характер желтухи (обтурация общего желчного протока камнем). В биохимическом анализе крови общий билирубин будет также представлен преимущественно прямой фракцией и будут увеличены параметры ЩФ и ГГТП, но не АЛТ, АСТ. Уточнению диагноза помогут результаты общего анализа крови, отрицательные результаты исследования крови на маркеры вирусов гепатита А-Е и данные инструментальных методов, в первую очередь УЗИ органов брюшной полости.

Надпеченочный характер желтухи (гемолитическая желтуха) может встречаться при сепсисе, лучевой болезни, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, талассемии, переливании несовместимых групп крови, отравлении сульфаниламидами. Желтуха с преимущественным повышением концентрации неконъюгированного билирубина может развиться при длительном голодании, правожелудочковой сердечной недостаточности. Частая разновидность надпеченочной желтухи - «физиологическая желтуха» новорожденных, появляющаяся в первые дни жизни ребенка. Причиной повышения концентрации непрямого билирубина в крови служит не только ускоренный гемолиз, но и недостаточность функции белков и ферментов в печени, ответственных за поглощение, конъюгацию и экскрецию прямого билирубина. Учитывая этот компонент патогенеза желтухи новорожденных, она может быть отнесена и к печеночной желтухе.

Небольшое увеличение неконъюгированного билирубина (превышающее 2-3 нормы) характерно для синдрома Жильбера, наиболее распространенной причины доброкачественных хронических гипербилирубинемий. На основании этого признака часто выставляется ошибочный диагноз хронического гепатита. Механизм развития синдрома до конца неясен. По-видимому, это состояние представляет собой сложное нарушение процесса поглощения печенью билирубина, уровень которого увеличивается при голодании, тяжелой физической нагрузке и других стрессовых ситуациях. Активность глюкуронилтрансферазы при этом синдроме несколько снижена. У многих больных, кроме того, снижена продолжительность жизни эритроцитов. Еще одно врожденное патологическое состояние, при котором повышен уровень неконъюгированного билирубина, называется синдромом Криглера-Найяра. Синдром Криглера-Найяра - редкое наследственное заболевание, обусловлено недостаточностью глюкуронилтрансферазы.


Источник: Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021.