Легкие как эндокринный орган. Роль гормонов легких в организме ребенка. Легочные гормоны и детские пульмонологические заболевания.
Раздел: Статьи
/
Педиатрия
/
Пульмонология.
/
Легкие как эндокринный орган. Роль гормонов легких в организме ребенка. Легочные гормоны и детские пульмонологические заболевания.
Содержание
Введение
Эндокринные свойства
Биогенные амины
Легочные нейроэндокринные клетки
Простагландины и другие метаболиты арахидоновой кислоты и фосфолипидов клеточных мембран
Нейропептидные гормоны
Факторы роста и цитокины
Функции легочных гормонов
Физиологическая роль гормонов легких при рождении
Роль гормонов легких в развитии пульмонологических заболеваний
Легочные гормоны в периферической крови
Легкие имеют уникальные топографические, анатомические и метаболические характеристики. Они обеспечивают взаимосвязь между окружающей средой и организмом, отвечают за обеспечение кислородом всех органов и тканей.
Легкие получают венозную кровь по системе легочных артерий. Венозная кровь из вен печени присоединяется к нижней полой вене около правой половины сердца, принося печеночные метаболиты непосредственно к легким. Грудной проток несет гастроинтестинальные хиломикроны к сердцу и легким. Вместе с кровью к легким поступает множество метаболически активных веществ, и не менее значимый объем таких соединений выделяется легкими.
Легкие - гигантский эндокринный орган. В них метаболизируется, модифицируется, деградирует и активируется много веществ, поступающих из системного кровотока. Эти физиологические функции выполняют многие клетки различных типов. Обширная поверхность легочного эндотелия обеспечивает энзимами системы, участвующие в метаболизме простагландинов (PG) и других производных арахидоновой кислоты. Практически любая клетка сосудистой стенки может выделять вазоактивные субстанции. Наиболее активны эндотелиоциты. Они выделяют целую группу веществ, называемых релаксирующим фактором. Наряду с этим синтезируются и эндотелины, обладающие противоположным действием. При патологических условиях ареал синтеза расширяется: способность синтезировать вазоактивные вещества приобретают и миоциты.
Другие биологически активные вещества (серотонин, норадреналин, брадикинин) - продукты метаболизма легких. Кроме того, неактивный ангиотензин-1, образующийся в крови под действием ренина на ангиотензиноген, гидролизуется в пределах легочного эндотелия, вследствие чего образуется активный ангиотензин-2. Кроме этого, в легких происходит липолиз и преобразуются стероиды.
Легкие синтезируют большое количество гормонов, которые действуют на клетки и ткани как в пределах легких, так и в других
органах и системах организма. Этот широкий спектр легочных гормонов, ни один из которых не является специфичным по отношению к легким, включает:
• биогенные амины;
• арахидоновую кислоту и другие метаболиты фосфолипидов мембран клеток;
• пептиды.
В зависимости от гормона и точки его приложения стимуляция секреции обусловлена различными импульсами. Это могут быть вдыхаемый воздух, механическое раздражение ингалированной пылью, импульсы от блуждающего или симпатических нервов, химические изменения (ацидоз) или перенесенные током крови гормональные стимулы от других органов и тканей (катехоламины). Гормоны стимулируют, ограничивают, модулируют, объединяют функции исполнительных элементов. В пределах легких они могут изменять регионарный поток крови, способны вызывать либо уменьшать спазм бронхов, влиять на деятельность секреторных желез (секреция слизи), изменять сосудистую проходимость, сказываться на метаболизме легочных клеток, влиять на клеточную пролиферацию, стимулируя либо уменьшая ее.
Биогенные амины, обнаруженные в легких, включают гистамин, серотонин, дофамин, норадреналин, адреналин, ацетилхолин и γ-аминомасляную кислоту. Большинство этих веществ действует как нейротрансмиттеры. Некоторые содержатся в синаптосомах нейронов и секреторных гранулах эндокринных клеток. Биогенные амины обнаруживают и в периферической крови здоровых людей, но их концентрация увеличивается при различных патологических состояниях. В пределах легкого биогенные амины функционируют как мощные паракриновые и хемокриновые гормоны.
Основной источник гистамина в легких - тучные клетки. Их особенно много около легочных кровеносных сосудов, в базальной мембране дыхательного эпителия и даже в просвете бронхов. Гистамин может оказывать двоякий эффект. Через Н1-рецепторы он вызывает сокращение мускулатуры, через Н2-рецепторы - расслабляет ее. Стимуляция Н1-рецепторов на эндотелии ведет к релаксации за счет действия оксида азота и простациклинов. Гистамин резко меняет сосудистую проницаемость: в эксперименте на фоне гистамина в кровь проникают ингалированные микрочастицы, которые в норме задерживаются в дыхательных путях. Наряду с гистамином тучные клетки секретируют много других гормональных медиаторов, включая PG.
Важным внутрилегочным источником некоторых биогенных аминов признаны легочные нейроэндокринные клетки (PNE - от англ. pulmonary neuroendocrine cells).
PNE-клетки (клетки Фейертера или Кульчицкого) обычно расположены изолированно в бронхиальном эпителии людей, млекопитающих, птиц, амфибий и рептилий. Эти клетки окрашиваются серебром и могут формировать скопления в слизистой оболочке, преимущественно в области бифуркации, называемые нейроэпителиальными тельцами. PNE-клетки расположены на всем протяжении бронхиального дерева около базальной мембраны неповрежденного эпителия. Они локализованы в гортани, трахее, бронхах, бронхиолах, альвеолах, протоках перибронхиальных желез. Апикальная поверхность скоплений клеток обращена в просвет бронха. Нейроэпителиальные тельца обильно иннервируются афферентными волокнами блуждающего нерва.
У плода PNE обнаруживают уже на 8-й неделе гестации. Они происходят из недифференцированных клеток легочного нейродермального эпителия. В онтогенезе они очень быстро дифференцируются в нежно гранулированные нейроэндокринные клетки. Первоначально они закладываются в гортани и верхней части трахеи, затем быстро, практически одновременно с ростом легкого, распространяются центрифугально в периферические отделы. Созревание PNE-клеток одновременно с легкими имеет большой биологический смысл: именно эти мультимодальные клетки, реагирующие на самые разные раздражители, кислородочувствительны и определяют ритм и глубину дыхания, ответственны за развитие одышки.
У развивающегося плода и новорожденного PNE-клеток значительно больше, чем у взрослого. Большое количество PNE-клеток у зародыша и новорожденного играет роль в развитии легких плода и регуляции дальнейшего созревания легких новорожденного. PNE-клетки - часть широко распространенной в организме нейроэндокринной системы, представленной гипофизом, С-клетками щитовидной железы, островками поджелудочной железы, клетками гастроинтестинального тракта. Аналогично другим клеткам этой системы PNE-клетки флюоресцируют при обработке парами формальдегида спонтанно или после контакта с 5-гидрокситриптофаном либо дигидроксифенилаланином (L-допой), что указывает на присутствие внутриклеточного фермента L-допадекарбоксилазы. Наряду с этим PNE-клетки содержат фермент ЦНС и периферической нервной системы - нейронспецифическую енолазу. Некоторые пептидные гормоны находятся в гранулах PNE-клеток. Возможно, наряду с их действием на смежные ткани паракриновым путем биогенные амины играют роль в синтезе, хранении и секреции пептидных гормонов. PNE-клетки синтезируют биоактивные амины (в том числе серотонин), пурины (АТФ), триптофангидроксилазу, ацетилхолин-эстеразу, везикулярный транспортер ацетилхолина, бомбезин, НАДФ-оксидазу и др. (табл. 1.1).
Таблица 1.1. Продукты, синтезируемые PNE-клетками, и их возможное клиническое значение
| Биохимические соединения | Физиологическое и патофизиологическое значение |
| Амины. Серотонин (5-гидрокситриптофан). Ацетилхолин. АТФ | Ауторегуляция возбудимости бронхов, регуляция концентрации кислорода, синдром внезапной смерти новорожденных, инфантильная нейроэндокринная гиперплазия, диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток у детей старшего возраста. Регуляция концентрации кислорода |
| Энзимы, метаболизирующие амины. Триптофангидроксилаза. Ароматическая аминоациддекарбоксилаза. Везикулярный транспортер ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза | - |
| Регуляторные пептиды. Бомбезин/гастрин-рилизинг пептид | Фактор роста, бронхоспазм, вазодилатация, воспаление (мобилизация эозинофилов, мастоцитов), БА, инфантильная нейроэндокринная гиперплазия, диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток у детей старшего возраста |
| Кальцитонин. Субстанция Р. Холецистокинин. Соматостатин. Эндотелин. Пептид YY. Гелодермин | Воспаление |
| Нейроэндокринные/нейросекреторные маркеры. Нейронспецифическая енолаза. Хромогранин А. Молекулы нейрональной адгезии. Neu 7/NHK. Go alfa. Протеин синаптических везикул 2. Синаптофизин. Кальбиндин | Маркер одышки |
| Функциональные протеины. НАДФ-оксидаза | - |
При электронной микроскопии PNE-клетки имеют неправильную форму и цитоплазматические псевдоподии, которые касаются других клеток. PNE-клетки содержат округлые или овоидные секреторные гранулы, которые расположены в базальном полюсе клетки и секретируются путем экзоцитоза. PNE-клетки могут граничить с воздухом, проникая псевдоподиями между клетками базальной мембраны. Нейроэндокринные тельца выступают в просвет бронхов в виде микросферул. Ни около PNE-клеток, ни в нейроэндокринных тельцах кровеносных сосудов не обнаружено. Нейроэндокринные скопления хорошо иннервированы и отвечают на нейрокринные стимулы. Протрузия PNE-клеток в просвет бронхов и их связь с нервами предполагают сенситивную функцию нейроэндокринных клеток на местные изменения потока воздуха, наличие примесей, степень влажности, температуры, pH. PNE-клетки реагируют на гипоксию посредством О2-чувствительного протеина, связанного с О2-чувствительным К+-каналом. Раздраженный рецептор запускает высвобождение аминов и других биоактивных молекул.
Большое количество PNE-клеток у плода и новорожденного свидетельствует об их значении в развитии легкого и постнатальной перестройке кровообращения. В экспериментальных условиях PNE-клетки высвобождают секреторные гранулы под воздействием острой или хронической гипоксии, гиперкапнии, при раздражении окисью азота и различными лекарственными и наркотическими средствами (такими как никотин, резерпин, препараты кальция, вводимые при ионофорезе). Некоторые из этих агентов могут влиять на PNE-клетки пренатально.
PNE-клетки участвуют и в патогенезе заболеваний. Гиперплазия PNE-клеток обнаружена у лабораторных животных после хронической ингаляции асбеста, введения легочного канцерогенного вещества диэтилнитрозамина. Дородовое введение беременным обезьянам дексаметазона увеличивает количество нейроэпителиальных телец у новорожденных. Гиперплазию PNE-клеток отмечают у пациентов с острыми пневмонитами, ХОБЛ, у злостных курильщиков, пациентов с неиммунной БА и детей с бронходисплазиями. Часто гиперплазия PNE-клеток сочетается с повышением содержания в крови одного или нескольких синтезируемых ими гормонов. Это происходит, например, при острых раздражениях легких у людей при пневмонитах, вдыхании продуктов горения, а в эксперименте - у хомяков при воздействии сигаретного дыма.
PG и другие липидные медиаторы - сильнейшие вазоактивные соединения. Физиологически активные PG и другие метаболиты арахидоновой кислоты, синтезируемые в пределах легких, включают фактор активации тромбоцитов, PG (PGE2, PGE2α, PGD2), простациклины, тромбоксан, лейкотриены (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). Эти гормоны не депонируются в легких, но синтезируются различными легочными клетками: тучными клетками, клетками гладкой мускулатуры бронхов, фибробласта-ми, альвеолярными макрофагами, альвеолярными клетками 2-го типа, полиморфно-ядерными лейкоцитами, базофилами, тромбоцитами, эндотелием. В эндотелии особенно активно синтезируются простациклины. Они, как и оксид азота, поддерживают нормальный низкий тонус сосудов легкого, противодействуют вазоконстрикции.
Много метаболитов арахидоновой кислоты синтезируется циклооксигеназным путем. Липооксигеназный путь ведет к образованию лейкотриенов. По цито-хром Р450-моноксигеназному (эпоксигеназному) пути образуются эпоксиейкозатриеновые кислоты. Последние наряду с оксидом азота служат сильнейшими вазодилататорами, так как они приводят к гиперполяризации калиевых каналов. Эйкозаноиды, производные монооксигеназы цитохрома Р450, регулируют транспорт ионов в эпителии, состав эндобронхиальной жидкости, степень воспаления.
Действие этих метаболитов зависит от эффекторных клеток, функционального состояния легочных клеток или тканей, присутствия или отсутствия других легочных гормонов. Их синтез может стимулироваться такими легочными гормонами, как серотонин, гистамин, ангиотензин-2, эндотелин-1, брадикинин. Эти высокоактивные вещества выделяются при различной патологии легочной ткани (например, БА, отек легкого, асбестоз). Арахидоновая кислота и другие метаболиты фосфолипидного обмена мембран участвуют и в нормальных физиологических условиях, и в развитии легочной патологии. Фактор активации тромбоцитов - метаболит фосфолипидов клеточной мембраны, играющий важную роль при воспалительных и других заболеваниях легких. Некоторые из фармакологических и физиологических эффектов суммированы в табл. 1.2.
Таблица 1.2. Фармакологическое действие метаболитов арахидоновой кислоты и других производных фосфолипидного обмена мембран, синтезированных в легких
| Метаболит | Действие на бронхи | Действие на сосуды легких | Другие эффекты | Комментарии |
| Фактор активации тромбоцитов | Констрикция | Констрикция | Провоспалительный пептид. Стимулирует лейкоцитоз, высвобождает медиаторы из воспалительных и эпителиальных клеток. Повышает уровень гистамина и тромбоксана | Играет важную роль в патогенезе некоторых воспалительных заболеваний легких. Повышает образование матричной РНК (мРНК) при БА. Участвует в развитии аллергических реакций, стимулирует гиперреактивность бронхов, увеличивает проницаемость сосудов, играет роль в развитии отека легких. Стимулирует агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов на эндотелиальных клетках. Играет роль в неонатальной легочной патологии |
| PGE2 | Дилатация | Вариабельно (чаще расширение сосудов, но возможен и вазоспазм) | Системная вазодилатация. Уменьшение секреции слизи. Ингибирует агрегацию тромбоцитов. Поддержка функционирования артериального протока у плода. Усиление вазоконстрик-тивного действия гистамина. Уменьшение посттравматической экссудации, уменьшение посттравматической агрегации нейтрофилов. Регуляция циркуляции жидкости в легких плода. Повышает устойчивость к гипоксии и ишемии легких. Ингибитор ФНОα | Быстро инактивируется легочным эндотелием |
| PGF2α | Констрикция | Выраженная констрикция | Вариабельно стимулирует системную вазоконстрикцию. Увеличивает секрецию слизи. Противодействует тромбоксан-А2-индуцированной агрегации тромбоцитов. Стимулирует рецепторы, ответственные за бронхоконстрикцию при анафилаксии. Регуляция циркуляции жидкости в легких плода | Быстро инактивируется легочным эндотелием |
| Метаболит | Действие на бронхи | Действие на сосуды легких | Другие эффекты | Комментарии |
| PGD2 | Констрикция | Констрикция | Умеренно стимулирует системную вазодилатацию. Увеличивает секрецию слизи. Ингибирует агрегацию тромбоцитов | Легочная вазодилатация у плода козы |
| PGI2 | Дилатация | Выраженная дилатация | Резко усиливает системную вазодилатацию. Значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов. Дизагрегация тромбоцитов. Антитромботический эффект способен снижать вероятность атеросклероза. Мембраностабилизирующий эффект. Поддержка функционирования артериального протока у плода. Ингибирует секрецию лейкотриенов | Синтезируется клетками эндотелия. Нестойкий метаболит, но в легких метаболизируется несущественно. Разрушается 6-кето-PGF1α. Легочные эффекты вазодилатации могут облегчать адаптацию новорожденного к внешней среде. Влияет на объем физиологического мертвого пространства и шунтирование, связанное с легочной эмболией. Ингибирует адгезию лейкоцитов. Защищает легкие от развития ЛГ и повышенной проницаемости сосудов, вызванной эндотоксинами. Защищает легочные сосуды от чрезмерной вазоконстрикции |
| Тромбоксан A2 | Констрикция | Выраженная констрикция | Резко стимулирует агрегацию тромбоцитов, повышает адгезию тромбоцитов. Снижает секрецию лейкотриенов | Активный и короткоживущий. Содержится в тромбоцитах. Компонент фактора сокращения аорты крысы. Ингибирует аденилатциклазу в тромбоцитах. Деградация до неактивного тромбоксана B2. Медиатор гипоксической вазоконстрикции |
| Лейкотриены | Констрикция | Вариабельно | Увеличение капиллярной проницаемости. Повышение секреции слизи, оказывают хемотаксическое действие на полиморфноядерные нейтрофилы (LTB4). Снижение мукоцилиарного клиренса в трахее. Высвобождение тромбоксана A2 и PG в легких | LTB4 привлекает альвеолярные макрофаги, LTC4 и LTD4 - компоненты медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Вызываемый LTD4 спазм сосудов легких определяется метаболитами циклооксигеназы. Опосредованная LTE4 легочная вазодилатация реализуется через PG. Прямой эффект LTE4 - легочная вазоконстрикция. Лейкотриены - медиаторы аллергического бронхоспазма |
Термин «нейропептид» подразумевает происхождение данной группы пептидов из нейронов и тесную взаимосвязь их функций с нервным механизмом. Они образуются по принципу каскадных превращений, при которых задействованы многие медиаторы и цитокины. Легочные пептидные гормоны происходят в основном из четырех источников. PNE-клетки синтезируют кальцитонин, кальцитонин-ген-связанный пептид, бомбезин-подобный пептид, холецистокинин, соматостатин, лейэнкефалин. Пептидергические нервы выделяют нейропептиды: кальцитонин-ген-связанный пептид, VIP, субстанцию Р и др. Легочные эндотелиальные клетки синтезируют ангиотензин-2 и эндотелин-1. В легочном кровотоке из кининогена под действием фермента калликреина образуется брадикинин. Бомбезин-подобные пептиды синтезируются в крови мононуклеарами, в альвеолах - макрофагами и моноцитами. Вполне вероятно, что и другие клетки легкого синтезируют пептидные гормоны. С возрастом уменьшается количество пептидергических нервов, и в гладкой мускулатуре бронхов и бронхиол возрастает относительная концентрация VIP-содержащих нервов.
Некоторые из фармакологических и физиологических эффектов легочных пептидных гормонов и биогенных аминов представлены в табл. 1.3.
Таблица 1.3. Некоторые фармакологические и физиологические эффекты, вызванные известными или предполагаемыми гормонами в пределах легких
| Гормон | Локализация в легких | Производимый эффект |
| Ангиотензин-2 | Эндотелий | Стимуляция легочной вазоконстрикции. Высвобождение легочных PG, включая простациклины. Мощный фактор гипоксической вазоконстрикции |
| Натрийуретический пептид | Альвеолярные клетки, мышечные клетки легочных вен, PNE-клетки | Вазодилатация, бронходилатация, снижение давления в легочной артерии. Стимуляция образования сурфактанта. Увеличение притока крови к плохо вентилируемым участкам |
| Бомбезин-подобный пептид | PNE-клетки, альвеолярные макрофаги | Сокращение легочной артерии. Бронхоспазм, который не блокируется антагонистами аце-тилхолина, гистамина и серотонина. Стимулирует выброс гистамина и серотонина из тучных клеток, вызывает пролиферацию бронхиального эпителия. Индуцирует митоз в PNE-клетках. Стимулирует биосинтез сурфактанта и секрецию слизи. Может центрально увеличивать легочный объем, вызывать апноэ-подобные состояния. Высокое содержание бомбезин-подобного пептида в эмбриональном периоде предполагает его значение для внутриутробного развития или неонатальной адаптации. Усиливает рост легких в эмбриогенезе |
| Брадикинин | Плазма легочного кровотока | Легочная вазодилатация или вазоконстрикция. Бронхоконстрикция непосредственно или за счет высвобождения PG. Стимулирует выброс PG, простациклинов, тромбоксанов в легких. Вызывает выделение гистамина из тучных клеток. Конкурентно ингибирует ферментное преобразование ангиотензина-1 в ангиотензин-2. Может играть роль в физиологическом расширении сосудов легких при рождении. Способен сужать артериальный проток, увеличивать проницаемость легочного эндотелия |
| Кальцитонин | PNE-клетки | Стимулирует рост хрящевой ткани и синтез простациклинов эндотелием. Ингибирует синтез PG и тромбоксана в легких. Увеличивает объем экскурсии легких. Противодействует бронхоспастическому эффекту бомбезин-подобного пептида и субстанции Р. Может управлять местными иммунными реакциями, влияя на альвеолярные полиморфноядерные макрофаги. Предшественник пептида (прокальцитонин) образуется в результате стимуляции цитокиновым воспалительным каскадом и может играть роль в легочном ответе на повреждение либо сепсис |
| Кальцитонин-ген-связанный пептид | PNE-клетки, нервы | Вазодилатация и бронходилатация. Блокирует повышение тонуса бронхов, связанное с бомбе-зин-подобным пептидом, индуцированное пептидом и субстанцией Р. Увеличивает частоту движения ресничек цилиарного эпителия. Индуцирует хемотаксис эозинофилов, пролиферацию эпителия бронхов. Ингибирует деградацию тахикинина. Пептидергическая нейротансмиттерная роль определяет функцию рецепторов эпителия дыхательных путей |
| Холецистокинин | Нервы (?), PNE-клетки | Вероятно, оказывает пептидергическое влияние на легкие. Может вызывать бронхоспазм. Увеличивает легочный кровоток |
| Кортикотропин-рилизинг гормон | Неизвестно | Неизвестно |
| Эндотелин | Сосудистый эндотелий, эпителий бронхов, подслизистые железы, PNE-клетки, альвео-лоциты 2-го типа | Бронхо- и вазоспазм. В зависимости от активности калиевых каналов может быть вазодилататором. Влияет на мукоцилиарный клиренс, увеличивает сосудистую проницаемость. Стимулирует легочную 15-липооксигеназу, то есть влияет на метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует высвобождение тромбоксана, гистамина и простациклина в легком. Вызывает субэпителиальный фиброз и пролиферацию гладкой мускулатуры бронхов. Участвует в дифференцировке бронхолегочных путей в эмбриогенезе, стимулирует секрецию сурфактанта альвеолоцитами 2-го типа. Влияет на нервную передачу. Синтезируясь локально в очаге поражения, может функционировать как провоспалительный пептид, способствует манифестации РДС у взрослых. Повышенный уровень данного пептида при СН защищает легкие от отека |
| Галанин | Нервы | Возможно, оказывает пептидергический эффект. Вероятно, антагонист субстанции Р |
| Гистамин | Тучные клетки, PNE-клетки (?) | Спазм легочных артерий. Может участвовать в вазодилатации и местном регулировании легочного кровотока, в гипоксической вазоконстрикции. Повышает проницаемость сосудов. Обычно стимулирует бронхоконстрикцию, но может участвовать в бронходилатации. Стимулирует секрецию бронхиальных желез, высвобождение PG, тромбоксана и лейкотриенов в легких |
| Нейрокинин А | Нервы (?) | Вазодилатация и, возможно, бронхоконстрикция. Увеличивает секрецию слизи. Повышает проницаемость сосудов легкого |
| Нейропептид K | Нервы (?) | Возможно, вызывает бронхоспазм |
| Нейропептид Y | Нервы | Пептидергическое функционирование. Потенцирует катехоламин-индуцированную вазоконстрикцию |
| Нейротензин | Нервы (?), PNE-клетки (?) | Вероятно, пептидергическое функционирование. Бронхоконстриктор. Дегранулирует тучные клетки и высвобождает гистамин. Повышает проницаемость сосудов, стимулирует адгезию лейкоцитов. Стимулирует фагоцитоз. Ингибирует холинергическую и нехолинергическую нейротрансмиссию |
| Опиоидные пептиды | PNE-клетки, нервы | β-Эндорфин, мет- и лейэнкефалины конкурентно ингибируют ангиотензин-конвертин энзим. При введении в венозное русло лейэнкефалин увеличивает скорость выдоха и может влиять на давление в легочной артерии. При внутриартериальном введении влияет на давление в легочной артерии (вазоконстрикция). Энкефалины могут стимулировать легочные J-рецепторы с последующей одышкой, брадикардией и артериальной гипотензией. Эндогенные опиаты способны минимизировать стресс при бронхиальной обструкции. Опиоиды функционируют как нейротрансмиттеры при взаимодействии PNE-клеток и нервных окончаний. Ингибируют высвобождение эндогенного ацетилхолина из постганглионарных парасимпатических легочных нейронов. Ингибируют спазматический ответ гладкой мускулатуры трахеи на раздражение рецепторного поля и, следовательно, могут играть роль в бронходилатации. Участвуют в иммуновоспалительных реакциях |
| Пептид гистидин-изолейцин | Нервы | Вероятно, пептидергическое функционирование в легких |
| Пептид гистидин-метионин | Нервы | Возможно, обусловливает бронходилатацию |
| Серотонин | PNE-клетки, тромбоциты | Легочная вазоконстрикция, у некоторых видов расширение легочных вен. Бронхоконстрикция. Стимуляция синтеза PG в пределах легких и агрегации тромбоцитов |
| Соматостатин | Нервы, PNE-клетки | Вероятно, оказывает пептидергическое влияние в легких. При внутривенном введении повышает давление в легочной артерии. Стимулирует выделение гистамина и серотонина тучными клетками |
| Субстанция Р | Нервы | Вероятно, пептидергическое функционирование в легких. Обусловливает трахеобронхоконстрикцию. Увеличивает проницаемость сосудов легких и, вероятно, вазодилатацию. Стимулирует синтез и секрецию трахеобронхиальной слизи. Высвобождает гистамин из тучных клеток |
| VIP | Нервы | Возможно, оказывает пептидергическое влияние в легких. Подавляет экскрецию ацетилхолина нервными окончаниями. Повышает вентиляцию и вызывает бронхоспазм. Подавляет высвобождение тромбоксана. Предотвращает бронхоспазм, вызванный гистамином, PGF2α, LTD4. Расширяет легочные сосуды, спазмированные в результате действия PG или лейкотриенов. Ингибирует базальную секрецию бронхиальной слизи. Усиливает биение ресничек мерцательного эпителия |
Примечание. Разнонаправленность некоторых реакций, видимо, обусловлена не только дозозависимым эффектом, состоянием рецептора, взаимодействием с другими субстанциями, но и неоднородностью самого гормона или гормоноподобного вещества. К примеру, известно три различных типа эндотелина, которые кодируются тремя различными генами.
Иногда гормон синтезируется несколькими видами клеток, действует нейрокринным, аутокринным, паракринным, солинокринным или хемокринным путем и проявляет эффекты, характерные для его участка производства. Так, нейропептиды афферентных нервов (бомбезин, адреномедулин, амелин, субстанция Р, гастрин-рилизинг пептид и многие другие) вызывают нейрогенное воспаление с местными вазодилатацией, гиперемией, отеком, гиперсекрецией слизи, хемоаттрактацией воспалительных клеток со всеми вытекающими последствиями. К примеру, бомбезин-подобный пептид при гипероксии активно стимулирует развитие БЛД у недоношенных. Назначение антител к этому пептиду значительно смягчает клинические проявления заболевания. В других случаях бомбезин-подобный пептид бывает маркером благоприятной динамики. Так, при мелкоклеточном раке легкого пациенты с высоким уровнем гастрин-рилизинг пептида и бомбезин-подобного пептида характеризуются большей продолжительностью жизни, чем пациенты с низким уровнем названных пептидов. VIP, подтверждая тесную связь иммунной, нервной и эндокринной систем, является и продуктом (цитокином?) Th2-лимфоцитов, играя роль активного иммуномодулятора. Он способен в условиях in vitro и in vivo ингибировать рост мелкоклеточного рака бронхов.
Эфферентные нейропептиды (VIP, галанин, пептид гистидин-метионин, активирующий питуитарную аденилатциклазу пептид, гелоспектин) в основном действуют как бронхо- и вазодилататоры. Их значение в развитии заболеваний легких изучено недостаточно. Однако самое существенное значение нейропептидов заключается в их нейротропном определяющем рост эффекте (онтогенез, репарационные процессы при повреждении клеток, опухолевый рост).
Многие гуморальные факторы роста и цитокины предстают как отдельная категория в группе пептидных гормонов. В физиологическом состоянии они находятся в альвеолярных макрофагах, лейкоцитах, тучных клетках, клетках гладкой мускулатуры, клетках эпителия бронхов, альвеолоцитах 2-го типа. При патологических состояниях факторы роста и цитокины проявляют важные эффекты, которые в зависимости от обстоятельств могут быть полезными или вредными. Это зависит от присутствия других гуморальных регуляторов и количества секретируемых веществ. Некоторые из фармакологических и физиологических эффектов факторов роста и цитокинов представлены в табл. 1.4.
Таблица 1.4. Фармакологические и физиологические эффекты некоторых факторов роста и цитокинов в легких*
| Факторы роста/цитокины | Фармакологические и физиологические эффекты |
| Основной фактор роста фибробластов | Уменьшает синтез эластина фибробластами легких новорожденного. Стимулирует рост фибробластов и эндотелиальных клеток. Может играть роль в пролиферации фибробластов после острого повреждения легких |
| Эпидермальный фактор роста | Играет роль в дифференцировке легочного эпителия. Повышает синтез и секрецию сурфактанта. Ускоряет функциональное созревание легких внутриутробно |
| Фактор роста фибробластов | Оказывает митогенный эффект на фибробласты и, возможно, гладкие мышцы сосудов |
| Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор | Увеличивает пролиферацию предшественников нейтрофилов, продолжительность жизни нейтрофилов и их бактерицидную активность, облегчает IgA-опосредованный фагоцитоз |
| ИФНγ | Активирует альвеолярные макрофаги и увеличивает их способность экспрессировать IgG Fc-рецепторов и HLA 2-го класса. Повышает мобилизацию нейтрофилов и их противомикробную активность. Стимулирует высвобождение ФНОα Усиливает высвобождение радикалов кислорода. Индуцирует синтез фосфолипазы А2 и компонента комплемента C3. Ингибирует рост фибробластов и синтез коллагена |
| ИЛ | Способны вызывать в легких разнообразнейшие эффекты. К примеру, ИЛ-1 - провоспалительный медиатор. Индуцирует выход белков из сосудистого русла. Способствует накоплению нейтрофилов. Увеличивает антимикробную активность клеток. Увеличивает синтез антител. ИЛ-1 активирует фибробласты и индуцирует синтез ими ИЛ-6, высвобождение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора из эпителия бронхов. Он взаимодействует с ФНОα при септическом шоке. ИЛ-3 повреждает эндотелий сосудов и вызывает отек легких. ИЛ-3 увеличивает образование ИЛ-6. ИЛ-6 служит провоспалительным цитокином, который задействован в тканевом иммунном ответе. Он также может быть маркером повреждения легких, является важным медиатором при сепсисе. ИЛ-12 увеличивает клеточную активность лимфоцитов и индуцирует синтез ФНОα. Он ингибирует развитие фиброза легких, подавляя синтез коллагена. В некоторых исследованиях ИФНγ ингибирует воспалительный ответ и уменьшает напряженность иммунитета |
| Фактор роста кератиноцитов | Стимулирует рост пневмоцитов 2-го типа |
| Фактор роста тромбоцитов | Увеличивает рост легочных фибробластов и может играть роль в поддержании нормальной структуры легких и восстановлении их структуры после повреждения |
| ФНОα | Мощный медиатор воспалительного каскада. Образуется в ответ на воздействие многих патогенов. Стимулирует хемотаксис макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов, активирует их противомикробную активность. Стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам. Индуцирует пролиферацию сосудов и синтез коллагена. Ингибирует синтез белка, при больших концентрациях вызывает разрушение белка. Стимулирует синтез других цитокинов |
Примечание. * В таблице представлена только часть цитокинов и факторов роста, образующихся в легких. Это полифункциональные соединения, участвующие как в физиологических реакциях легких, так и в развитии патологических состояний. Эффект воздействия факторов роста и цитокинов определяется их концентрацией, наличием других гуморальных агентов и общей клинической картиной.
Секреция и действие большинства легочных гормонов определяется или модулируется наличием или отсутствием других гормонов. Адренокортикотропный гормон неконкурентно блокирует синтез ангиотензина-2 в легких. Брадикинин конкурентно блокирует синтез ангиотензина-2. Ангиотензин-2 запускает синтез простациклинов, субстанция Р действует на тучные клетки, способствуя выбросу гистамина, гистамин стимулирует высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, эндотелин-1 стимулирует выброс фактора активации тромбоцитов. Кальцитонин и кальцитонин-ген-связанный пептид блокируют бомбезин, и субстанция Р увеличивает тонус бронхов. VIP препятствует вазоконстриктивному и бронхоконстриктивному эффектам LTD4.
Легочные гормоны играют важную роль в легочной адаптации, которая происходит сразу после рождения. После расправления легких спазмированные легочные сосуды новорожденного расширяются. Это стимулирует газообмен, позволяет ПЖ обеспечивать легочное кровообращение с меньшим усилием. Вазодилатация - следствие выброса внутрилегочных простациклинов. Терапевтический эффект простациклина при выбросе в кровь у новорожденного повышает устойчивость к гипокапнии, являющейся следствием персистенции эмбрионального типа кровообращения. В начале оксигенации у новорожденного выделяется брадикинин, который вызывает расширение сосудов легкого и помогает сокращению артериального протока. Этот кровеносный сосуд соединяет легочную артерию и аорту, что обеспечивает сброс крови в обход спазмированных легочных сосудов и уменьшает рабочую нагрузку на сердце. В эмбриональном развитии секреция PGE2 и, возможно, местный синтез эндотелием простациклина поддерживают функционирование артериального протока. Этот эффект резко уменьшается перед самым рождением ребенка, что связано с усиленной деградацией PGE2. При воздействии атмосферного кислорода повышается секреция PGF2α, который стимулирует закрытие артериального протока. Легочные гормоны также играют роль в послеродовом развитии легкого.
Гормоны легких играют роль не только в нормальных физиологических процессах. Повышенные концентрации этих гормонов влияют на симптомы, течение и исход заболеваний легких. К примеру, приступ БА (состояние, характеризующееся приступом свистящего дыхания вследствие бронхоспазма) связан с высвобождением некоторых гормонов, обладающих бронхоконстриктивным действием, таких как гистамин, фактор активации тромбоцитов, PGF2α, лейкотриены, тромбоксан А2, субстанция Р, серотонин и эндотелин. Подобный профиль бронхоконстриктивных гормонов выделяется при системной анафилаксии, проявляется генерализованным бронхоспазмом и ангионевротическим отеком вследствие повышенной проницаемости, может привести к летальному исходу. При этом состоянии выделение PGF2α, возможно, способствует высвобождению гистамина и лейкотриенов. Высвобождение простациклинов может уменьшить бронхоконстрикцию.
При местной гипоксии в каком-то участке легочной ткани кровоток в области невентилируемых альвеол должен быть резко снижен для того, чтобы улучшить перфузионно-вентиляционный баланс (то есть ответ вазоконстрикцией на гипоксию). Эта местная вазоконстрикция, возможно, опосредована одним и/или множеством гормонов, высвобождаемых при гипоксии: ангиотензином-2, эндотелином-1, серотонином и гистамином. С другой стороны, избыточное выделение этих гормонов при гипоксии может принести вред. К примеру, ангиотензин-2 способен вызвать ультраструктурное повреждение альвеолярного эпителия. Брадикинин, который высвобождается при местной легочной гипоксии, возможно, уменьшает вазоконстрикцию. При тяжелой острой гипоксии выделяются VIP и простакциклин, каждый из которых может вызвать защитную легочную вазодилатацию в хорошо вентилируемых сегментах и тем самым сохранить оксигенацию миокарда и мозга.
Избыточная оксигенация легких (гипероксия) может быть опасна, приводя к некрозу эндотелия и отеку. В этом случае возрастает уровень легочного серотонина, частично из-за нарушения его распада. Это приводит к агрегации тромбоцитов и закупорке сосудов. При гипероксии возрастает концентрация вазоконстриктора тромбоксана А2 из-за ингибирования фермента, его инактивирующего, - 15-гидроксипростагландин дегидрогеназы. Наряду с этим хроническая гипероксия вызывает значительное увеличение количества PNE-клеток. Избыток кислорода и радикалы (вдыхание озона, радиотерапия) вызывают повреждение тканей, их рубцевание. Гипероксия приводит к появлению в PNE-клетках реактивных оксигенированных молекул, вызывающих дегрануляцию PNE-клеток и секрецию гастрин-рилизинг-гормона. Дегрануляция происходит и при гипоксии с высвобождением свободных радикалов. Освобождающийся гастрин-рилизинг-гормон вызывает воспаление с исходом в фиброз легких.
PNE-клетки и, соответственно, нейроэндокринные тельца вовлечены в патогенез многих заболеваний. Гиперплазия PNE-клеток манифестирует как интерстициальное воспаление с тахипноэ (увеличением ЧД), гипоксией, респираторными хрипами. Течение заболевания относительно благоприятное. У взрослых гиперплазия PNE-клеток - редкое заболевание, текущее с бронхообструкцией, пневмофиброзом и нередко сочетающееся с карциноидом и мелкоклеточным раком легкого.
Заболевания легких, сочетающиеся с дисплазией или дисфункцией PNE-клеток:
В детском возрасте:
• гипоплазия легкого при диафрагмальной грыже;
• врожденная пневмония;
• незрелость легкого;
• бронхолегочная дисплазия;
• синдром Вильсона-Микити;
• врожденный гиповентиляционный синдром центрального генеза;
• инфантильная нейроэндокринная гиперплазия;
• синдром внезапной смерти;
• муковисцидоз;
• бронхиальная астма;
• легочная гипертензия.
В старшем возрасте:
• хронический бронхит;
• эмфизема;
• интерстициальная пневмония;
• эозинофильная гранулема;
• диффузная идиопатическая нейроэндокринная гиперплазия;
• мелкоклеточный рак легкого с паранеопластическим синдромом
При легочной эмболии местное острое нарушение кровообращения приводит к физиологическому шунтированию, возможно, благодаря высвобождению серотонина, PGF2α и PGD2, но вазодилатирующий эффект выделяющихся проста-циклинов снижает тяжесть острой ЛГ, нивелирует закупорку сосудов из-за уменьшения агрегации тромбоцитов и облегчает возможное сосудистое шунтирование. Повышенный уровень брадикинина и последующее повышение проницаемости легочного эндотелия могут привести к отеку легких и ОДН при легочной эмболии.
Концентрация различных легочных гормонов возрастает местно или диффузно при других вариантах поражения легких (например, при воздействии таких факторов, как гипоксия, ИВЛ, раздражающие газы или неорганическая пыль, курение). Возрастающий синтез альвеолярными макрофагами фактора роста фибробластов у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом может иметь значение в метаболизме патологического проколлагена III типа. При БА в нервных окончаниях легких не присутствует VIP, увеличивается уровень эндотелина-1, а также секреция ФНО, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-8). В генезе БА имеют значение и другие пептиды, вызывающие бронхоконстрикцию, например нейрокинин А и субстанция Р. Повышенное содержание метаболитов циклооксигеназного пути арахидоновой кислоты свидетельствует о важной роли гормонов тучных клеток при аллергической астме и астме физического напряжения.
До какой степени местное увеличение концентрации легочных гормонов соответствует повышенному уровню гормонов в периферической крови? В эксперименте нитрозаминовая стимуляция гипертрофии PNE-клеток у хомяков с последующим постепенным нарастанием количества легочного кальцитонина соответствует возрастающему уровню этого же гормона в крови. Гиперреактивные бронхи при гипоксии, гиперкапнии, курении высвобождают большое количество брадикинина. Последний стимулирует высвобождение 5-гидрокситриптамина из нейроэпителиальных телец (сформированных из PNE-клеток), который проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает панические атаки. Таким образом, в ряде случаев панические расстройства могут быть следствием заболеваний легких.
У больных острым бактериальным и вирусным воспалением легких и ожоговых пациентов с поражением легких раздражающими газами повышена сывороточная концентрация основных пептидов, включая кальцитонин, особенно его прекурсор. Сывороточные концентрации предшественников кальцитонина нередко увеличены при легочном туберкулезе и у пациентов с МВ. В бронхиальном секрете и моче хронических курильщиков повышены концентрации бомбезин-подобных пептидов. При ХОБЛ в сыворотке крови резко возрастает содержание адренокортикотропного гормона, натрийуретического пептида, предшественников кальцитонина. Это в основном прокальцитониновый компонент гена CALC-1. Интересно, что концентрация предшественников сывороточного кальцитонина высока при синдроме системного воспалительного ответа, а также инфекционном и неинфекционном поражении. Повышение концентрации можно использовать как критерий тяжести состояния. Хотя источник предшественников кальцитонина при этих состояниях не установлен, источником большей части предшественников кальцитонина могут быть легкие, так как РДС у взрослых обычно бывает компонентом синдрома системного воспалительного ответа.
Концентрация сывороточного ангиотензина-2 была повышена у грызунов при повреждении легких тиомочевиной после возрастания активности ангиотензин-превращающего фермента. Подобные изменения происходят у пациентов с легочным саркоидозом, эмболией сосудов легких, при анафилактических реакциях. Концентрация брадикинина в крови повышена при РДСН и эндотоксическом шоке. Содержание эндорфинов в крови, источником которых, возможно, служат легкие, в эксперименте повышено у овец, испытывающих гипоксию, а в клинике - у людей с отеком легких и пациентов с эндотоксическим шоком. Концентрация VIP в крови повышена у животных с анафилактическими реакциями, острой гипоксией и остро развившимся респираторным ацидозом.
Таким образом, и в норме, и при патологии легкие представляют собой комплексный эндокринный орган, который продуцирует множество гормонов, действующих местно или системно. Легочные эффекты большинства этих гормонов изменяются соответственно изменению их физико-химических свойств. Некоторые из этих эффектов полезны для организма, другие принимают участие в развитии патофизиологических процессов.
Источник: Детская пульмонология: национальное руководство / под ред. Б. М. Блохина. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021
27.02.2021 | 21:58:13