Ревматоидный артрит и болезнь Шегрена. Причины, клиника и лечение ревматоидного артрита и болезни Шегрена.

Содержание

- Введение
- Патогенетические особенности ревматоидного артрита и болезни Шегрена
   - Генетические факторы патогенеза
   - Эпигенетические факторы патогенеза
   - Адаптивный иммунитет в патогенезе болезни Шегрена
- Иммунологические особенности сочетания ревматоидного артрита и болезни Шегрена
- Суставной синдром при ревматоидном артрите и болезни Шегрена
- Поражение глаз при болезни Шегрена и ревматоидном артрите
- Системные проявления ревматоидного артрита и болезни Шегрена
- Лимфопролиферативные осложнения ревматоидного артрита и болезни Шегрена
- Лечение ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Введение

Болезнь Шегрена (БШ, сухой синдром, ксеростомия) — хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы с формированием воспалительных инфильтратов и развитием выраженной гипофункции желез в связи с их деструкцией. У третьей части пациентов развиваются системные внежелезистые проявления заболевания, такие как интерстициальное заболевание легких, поражение почек, нервной системы и, конечно, суставов.

Болезнь Шегрена часто протекает в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ, системная склеродермия (ССД), полимиозит и ревматоидный артрит (РА). В таких случаях исторически синдром Шегрена (сухой синдром Шегрена) принято считать вторичным. Определение «вторичный» исходно было в основном связано с временными рамками развития заболеваний. Так, в ряде исследований было показано, что БШ диагностировалась существенно позднее, чем ревматоидный артрит. При этом не принимается в расчет тот факт, что БШ длительное время может протекать субклинически и суставной синдром при РА быстрее заставит пациента обратиться за медицинской помощью, чем сухость. Кроме того, несвоевременность диагностики БШ можно объяснить ее сложностью.

Частота сочетаний болезни Шегрена с СКВ варьирует от 9 до 19%, а распространенность болезни Шегрена при ревматоидном артрите, по некоторым данным, может достигать 55%. Большой разброс частоты встречаемости БШ при аутоиммунных заболеваниях может быть обусловлен использованием различных диагностических критериев болезни Шегрена.

За последние несколько десятилетий диагностические критерии БШ претерпевали изменения. В настоящее время одними из наиболее широко принятых и цитируемых критериев являются американо-европейские классификационные критерии консенсусной группы (AECG), которые были опубликованы в 2002 г. и представляли собой пересмотр исходных критериев Европейской исследовательской группы от 1996 г.. В 2016 г. были разработаны и утверждены новые классификационные критерии ACR/EULAR.

Так называемый вторичный синдром Шегрена существенно менее изучен и часто исключается из клинических испытаний. Распространенность БШ среди пациентов с РА разных стран варьирует от 3 до 17% в зависимости от того, использовали авторы диагностические критерии БШ или постановка диагноза БШ основывалась только на клинических проявлениях сухого синдрома. Самые первые классификационные критерии БШ, сформулированные в 1965 г., позволяли верифицировать диагноз «“вторичный” синдром Шегрена» у пациентов с сухим кератоконъюнктивитом, ксеростомией, ревматоидным артритом или другим заболеванием соединительной ткани. Последние критерии «вторичного» синдрома Шегрена опубликованы в 2002 г. Европейской консенсусной группой. Примечательно, что, согласно этим критериям, ни антитела к Ro/La-антигенам, ни результаты гистологического исследования не являются обязательным условием для диагностики «вторичного» синдрома Шегрена, тогда как диагностика «первичного» синдрома Шегрена требует наличия указанных антител и соответствующих гистологических изменений. Авторы классификационных критериев ACR 2012 г. выступали за отказ от терминов «“первичный” синдром Шегрена» и «“вторичный” синдром Шегрена» и предлагали использовать одни и те же критерии для всех пациентов с БШ, в том числе в сочетании с другими системными аутоиммунными заболеваниями. При этом пациенты с СКВ, РА, ССД при разработке критериев исключались из анализа, что определяет сомнения в их надежности для диагностики «вторичного» синдрома Шегрена. Последние классификационные критерии ACR/EULAR 2016 г. при создании были полностью ориентированы на пациентов с «первичным» синдромом Шегрена, поскольку пациенты с «вторичным» синдромом Шегрена обычно не подходят для клинических испытаний и, соответственно, для них данные критерии неприменимы. Позднее в популяционных исследованиях было показано, что критерии ACR/EULAR 2016 г. могут быть использованы и для классификации вторичного синдрома Шегрена (табл. 1.1). 

Вместе с тем критерии 2016 г. имеют ряд существенных недостатков. Во-первых, в них в качестве критерия входа используются симптомы сухого синдрома, которого на ранних стадиях и/или у молодых пациентов может не быть. Кроме того, данные критерии основаны на морфологической верификации БШ, что требует проведения морфометрии и определенной квалификации врача-гистолога. Большое значение в критериях 2016 г. имеет наличие aRo-антител у пациента. Если у пациентов с изолированной БШ aRo-антитела выявляются в 80% случаев, то у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с болезнью Шегрена — только в 60%. Таким образом, при использовании этих критериев велика вероятность ошибочно пропустить диагноз БШ, особенно при сочетании с другими системными аутоиммунными заболеваниями.

Таким образом, для верификации БШ пациенты с РА должны пройти дополнительное инструментальное обследование для выявления железистого поражения, типичного для БШ (сиалограмма, определение саливации, биопсия малых слюнных желез, обследование глаз с использованием витальных красителей).

Сочетание болезни Шегрена с различными аутоиммунными заболеваниями может рассматриваться в рамках полиаутоиммунитета или же в рамках overlap-синдрома. Полиаутоиммунный и множественный аутоиммунный синдром — это термины, используемые для описания наличия более чем одного аутоиммунного заболевания у одного и того же пациента. Полиаутоиммунитет характеризует сочетание несколько аутоиммунных заболеваний, одновременно возникших у пациента, в то время как множественный аутоиммунный синдром — трех и более.

Основное различие между полиаутоиммунными синдромами и overlap-синдромом заключается в том, что первый представляет собой наличие двух четко определенных аутоиммунных заболеваний или более, соответствующих утвержденным классификационным критериям, тогда как последний представляет собой частичное присутствие признаков и симптомов различных аутоиммунных заболеваний. При полиаутоиммунных состояниях существует отставание во временном интервале между первым и вторым аутоиммунным заболеванием. Подобная особенность характерна и для overlap-синдромов. Например, при смешанном заболевании соединительной ткани, классическом перекрестном синдроме, у 40% пациентов со временем развивается СКВ, ССД или РА, а у 60% больных заболевание так и будет протекать как смешанное заболевание соединительной ткани.

Amador-Patarroyo et al., проанализировав когорту из 410 пациентов с БШ, наблюдали проявления полиаутоиммунитета в 32,6% случаев. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были аутоиммунный тиреоидит (21,5%), РА (8,3%), СКВ (7,6%) и воспалительное заболевание кишечника (0,7%). Множественный аутоиммунный синдром наблюдался у 8,5% пациентов. Аналогичные результаты были получены M.N. Lazarus et al.. Следовательно, пациенты с БШ должны регулярно обследоваться на наличие других аутоиммунных заболеваний.

Доподлинно неизвестно, существует ли зависимость между длительностью течения РА и частотой развития сопутствующей БШ. По данным A. Young et al., у пациентов с РА исходная частота синдрома Шегрена (СШ) составляла 4%, а при длительности заболевания 10 лет — уже 12%. По результатам других исследований частота развития СШ не имела никакой взаимосвязи с длительностью или активностью РА. Только в 10% случаев сочетание РА и БШ впервые манифестирует с проявлений БШ. Однако при анализе подобных данных важно принимать во внимание длительное субклиническое течение болезни Шегрена.

Патогенетические особенности ревматоидного артрита и болезни Шегрена

До сих пор некоторые исследователи считают БШ внесуставным проявлением РА, несмотря на то что различия в генетических и эпигенетических патогенетических факторах хорошо известны.

- Генетические факторы патогенеза
Для поддержания определения «вторичности» БШ при РА использовались генетические различия между БШ и РА/БШ. Наследственный фактор имеет определяющее значение в развитии РА в 53–60% случаев. Согласно некоторым данным, БШ при РА возникает на особом генетическом фоне (HLA DR4). Кроме того, у представителей европеоидной расы с БШ по сравнению с пациентами с сочетанием БШ и РА отмечалась более высокая распространенность HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-Dw2. Было обнаружено, что аллель HLA-DRB1*04 определяет риск РА позитивного по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), а HLADRB1*03 связан с позитивностью по анти-SSA, анти-SSB при БШ. Авторы делают вывод, что БШ в сочетании с РА имеет другой патогенез, чем БШ в сочетании с волчанкой или склеродермией. При этом некоторые гены, участвующие в передаче сигналов интерферона I типа, такие как преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4), играют важную роль в патогенезе как РА, так и БШ. В одном из исследований пациентам с сочетанием БШ и РА выполнялось секвенирование всего экзома, и были идентифицированы новые и редкие мутации, среди которых наиболее важными для развития полиаутоиммунитета считались те мутации, которые содержались в локусе LRP1/STAT6. Мутация LRP1/STAT6 вовлечена во внеклеточные и внутриклеточные противовоспалительные пути, которые играют ключевую роль в поддержании гомеостаза иммунной системы.

- Эпигенетические факторы патогенеза
Наиболее изученная эпигенетическая особенность, встречающаяся как при РА, так и при БШ, — снижение метилирования ДНК в интерферон-индуцированных генах. Кроме того, большое внимание исследователей привлекли микроРНК, эндогенные одноцепочечные некодирующие РНК, составляющие примерно 22 нуклеотида в длину, считающиеся регуляторами иммунитета. Было обнаружено участие сверхэкспрессии микроРНК 146a в патогенезе РА и БШ.

- Адаптивный иммунитет в патогенезе болезни Шегрена
Хорошо известно, что нарушение регуляции Т-клеток играет важную роль в патогенезе РА. Доказано также влияние CD4+ Т-лимфоцитов на развитие БШ, при которой избыточно активированные Т-лимфоциты облегчают активацию В-лимфоцитов.

Принято считать В-лимфоциты центральным звеном патогенеза БШ. При БШ избыточный уровень фактора активации В-лимфоцитов (BAFF) способствует аккумуляции аутореактивных В-лимфоцитов в пораженных органах. Роль В-клеток при РА в основном ограничена продукцией аутоантител к цитруллинированным пептидам и РФ. Было показано, что повышение концентрации BAFF коррелировало с уровнем РФ и АЦЦП и рентгенологической прогрессией ревматоидного артрита.

Иммунологические особенности сочетания ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Ревматоидный фактор (РФ) и антитела к цитруллинированному белку (АЦЦП) — серологические маркеры, входящие в классификационные критерии РА. До 75% пациентов с РА позитивны по ревматоидному фактору (РФ). Однако этот маркер обладает недостаточной специфичностью и может встречаться при других аутоиммунных заболеваниях, в частности, 60–70% пациентов c БШ также позитивны по РФ. Таким образом, определение РФ не позволяет дифференцировать пациентов с РА. АЦЦП — высокоспецифичный маркер ревматоидного артрита. Наличие данных антител у здоровых доноров является прогностическим маркером РА и может наблюдаться за много лет до появления первых симптомов ревматоидного артрита.

Позитивность по АЦЦП встречается примерно у 10% пациентов с БШ, в том числе у серонегативных по РФ и не имеющих артрита. Наблюдение в течение 5 лет АЦЦП-позитивных пациентов с БШ показало, что почти у половины из них развивается РА, особенно при повышении белков острой фазы. По данным N. Iwamoto et al., АЦЦП выявлялись у 21% пациентов с БШ и артритом и ни у одного пациента без артрита. Примечательно, что АЦЦП были обнаружены у 71% пациентов с сочетанием БШ и РА и только у 6% пациентов с изолированной БШ и суставным синдромом. Несмотря на наличие АЦЦП-антител, у большинства пациентов с БШ эрозивный процесс не формируется, однако примерно треть пациентов с БШ, имеющих АЦЦП, эволюционируют в истинный ревматоидный артрит.

Анти-Ro- и анти-La-антитела — наиболее специфические для БШ серологические маркеры. Высокий титр данных антител наблюдается у 82% пациентов при изолированной БШ, тогда как при сочетании РА и БШ анти-Ro- и анти-La-антитела определяются существенно реже, только в 12–60% случаев.

Антинуклеарный фактор (АНФ) — важный серологический маркер аутоиммунных заболеваний. При этом 20–30% здоровой популяции также имеют повышенный уровень АНФ.

Роль положительного результата АНФ в диагностике и лечении ревматоидного артрита неясна. В существующей клинической практике анализ АНФ не используют в качестве скрининга. Распространенность АНФ в популяции пациентов с РА может доходить до 75%, однако высокие титры встречаются гораздо реже (около 47%). При этом наличие АНФ не во всех случаях определяет сопутствующий синдром Шегрена. Некоторым пациентам с РА и АНФ так и не удается диагностировать БШ согласно общепринятым критериям.

Интерес к определению уровней АНФ при РА связан в том числе с возможностью развития волчаночно-подобного синдрома у пациентов с РА, позитивных по АНФ на фоне терапии ингибиторами ФНО-α. Кроме того, пациенты с РФ при наличии АНФ, по некоторым данным, хуже отвечают на терапию ингибиторами ФНО-α. В работе Paknikar et al. было показано, что у пациентов, серопозитивных по АНФ, период времени между первыми проявлениями и полным соответствием критериям ревматоидного артрита дольше, и соответственно дольше период времени до назначения первого базисного противовоспалительного препарата. В качестве первого базисного противовоспалительного препарата (БПВП) пациенты с ревматоидным артритом и АНФ чаще получали гидроксихлорохин, чем метотрексат. Этот факт можно объяснить тем, что такие пациенты классифицировались как имеющие системное аутоиммунное заболевание, а гидроксихлорохин — общепринятый препарат первой линии при СКВ и БШ.

Суставной синдром при ревматоидном артрите и болезни Шегрена

Суставные проявления часто наблюдаются при изолированной БШ, их распространенность варьирует от 30 до 70%. Наиболее часто отмечаются артралгии, артриты развиваются только у 15–25% пациентов. Как правило, это acимметричный, нестойкий полиартрит, но в ряде случаев поражение суставов по клиническим проявлениям схоже с РА, однако отсутствие эрозивного поражения, суставной деструкции помогает дифференцировать генез суставного синдрома.

Попытки определить особенности течения заболеваний у пациентов с изолированным РА и при сочетании ревматоидного артрита и болезни Шегрена не всегда приводят к однозначным результатам. По некоторым данным, сочетание РА и БШ приводит к подавлению деструктивного процесса в суставах, стиханию суставных проявлений и превалированию со временем у этих больных симптоматики БШ.

По мнению других исследователей, сочетание РА и БШ характеризуется более тяжелым поражением суставов, более высокой частотой экстраартикулярных проявлений, таких как анемия и поражение легких, а также высоким риском развития неходжкинских лимфом, чем у пациентов, страдающих только РА.

Здесь стоит отметить сложность в дифференцировке суставного синдрома у пациентов с БШ и РА. Хорошо известно, что у 1/3 пациентов с БШ отмечается синовит, клинически схожий с синовитом при РА. Особенностью течения БШ является отсутствие формирования эрозий даже в ходе длительного наблюдении, а также нормальные значения СРБ в большинстве случаев. У пациентов с БШ и суставными проявлениями чаще отмечается более высокий балл по шкале ESSDAI, а также значительное увеличение лимфатических узлов, что может быть признаком хронической активации B-клеток.

Поражение глаз при болезни Шегрена и ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит часто сочетается как с истинной болезнью Шегрена, так и с отдельными симптомами, характерными для нее при отсутствии полного соответствия диагностическим критериям. У пациентов с РА могут наблюдаться признаки сухости глаз независимо от наличия БШ или другого сопутствующего заболевания. Было высказано предположение, что причиной сухости глаз у больных ревматоидным артритом может быть местная патология, воздействующая на конъюнктиву, роговицу или состав и количество слезной жидкости, а не сочетание с БШ. По имеющимся данным, и при изолированном РА нередко поражается поверхность глазного яблока.

Наиболее частый вариант поражения глаз при РА, хотя не самый тяжелый, — сухой кератоконъюнктивит. Если распространенность синдрома сухого глаза при РА может составлять до 90%, то сочетание РА с истинной БШ наблюдается только у 11–31% пациентов. При этом, по некоторым данным, существуют глубокие этиопатогенетические различия между сухим кератоконъюнктивитом при РА и при БШ. В одной из работ использование конфокальной микроскопии позволило исследовать структуру роговицы in vivo у пациентов с РА с сопутствующей БШ и без нее. У пациентов обеих групп с РА центральная роговица и толщина стромы были значительно тоньше, чем у здоровой контрольной группы. Эти же изменения характерны для всех пациентов с системной склеродермией (ССК). Истончение роговицы может происходить за счет увеличения апоптотических и протеолитических процессов в ее строме. Кроме того, это истончение роговицы может быть результатом увеличения трения на поверхности эпителия и нарушения регулярности расположения клеток эпителия роговицы. У пациентов обеих групп отмечалась одинаковая плотность поверхностных и базальных эпителиальных клеток, а также передних и задних стромальных клеток при значительном повышении количества гиперрефлексивных стромальных клеток, находящихся на определенной стадии метаболической активации, индуцированной провоспалительными цитокинами, такими как ИЛ-1 и ИЛ-6, чем у пациентов в контрольной группе. По мнению J.M. Benitez del Castillo et al., эти кератоциты играют ключевую роль в воспалительном процессе, связанном с сухостью глаз. Активированные кератоциты, по-видимому, способны продуцировать фактор роста нервов, тем самым внося соответствующий вклад в процессы активации и реорганизации нервных волокон суббазального сплетения. В обеих группах у больных РА нервные волокна имели повышенную извитость и большее количество утолщений по типу четок, что может быть признаком метаболической активации сплетения. Таким образом, при различных аутоиммунных вариантах сухого кератоконъюнктивита наблюдаются одни и те же виды воспалительных, нейродегенеративных и регенеративных изменений, отличающихся только лишь интенсивностью.

Еще один тяжелый вариант поражения глаз, встречающийся при РА как при наличии сопутствующей БШ, так и без нее, — язвенный кератит. Распространенность данного осложнения снизилась с активным использованием ГИБП и составляет около 3%.

Развитие язвенного кератита сопровождается болезненностью и покраснением глаз, слезотечением и нечеткостью зрения. По локализации язв выделяют периферический язвенный кератит и центральный язвенный кератит. Периферический язвенный кератит в 39% случаев развивается как осложнение склерита, является двусторонним в 40% случаев, часто ассоциируется с системным васкулитом. У трети пациентов кератит осложняет хирургические вмешательства на глазах, например по замене хрусталика. Продолжительность РА до развития кератита составляет в среднем 20 лет. В таких случаях проводится усиление иммуносупрессивной терапии с использованием глюкокортикоидов и ГИБП. Центральный язвенный кератит может развиваться как при сочетании РА с БШ, так и при изолированном РА. Важно помнить о возможности развития герпетической и бактериальной инфекции как осложнений кератита, что существенно утяжеляет и без того плохой прогноз заболевания. Воспаление в строме роговицы приводит к потере остроты зрения в течение нескольких дней. Риск развития перфорации достигает 60%, трансплантация роговицы часто осложняется реакцией отторжения, особенно при недостаточной иммуносупрессивной терапии РА.

Таким образом, поражение глаз при РФ, БШ и при сочетании этих заболеваний определяет тяжесть состояния и потребность в более интенсивной терапии.

Системные проявления ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Первоначальные исследования клинического фенотипа пациентов с БШ и с сочетанием РА и БШ (РА/БШ) показали, что при БШ выше частота рецидивирующих паротитов, синдрома Рейно, пурпуры, лимфаденопатии, миозита и поражения почек. В современных исследованиях частота развития лимфаденопатии, поражения почек и синдрома Рейно не отличалась между группами пациентов с БШ и РА/БШ, тогда как пурпура, паротиты по-прежнему чаще встречались при изолированной БШ, а вот ИБЛ — при сочетании РА и БШ.

В работе J. He et al. проанализированы особенности клинических проявлений при сочетании РА и БШ и при изолированных РА и БШ. У пациентов РА/БШ отмечалась более высокая частота развития гематологических изменений, лихорадки и пурпуры, чем при РА. По сравнению с изолированной БШ пациенты с РА/БШ были старше, отличались более высокой частотой анемии и поражения легких. Лихорадка, поражение кожи, лейкопения, тромбоцитопения, гипертиреоидизм чаще встречались при изолированной БШ, чем при сочетании РА и БШ. При изолированном РА лейкопения и тромбоцитопения встречаются редко и связаны в основном с токсическим действием лекарственных препаратов. Частота аутоиммунных поражений печени при РА/БШ была выше, чем при РА, но ниже, чем при БШ. Частота поражения почек у РА/БШ выше, чем при РА. Интерстициальное заболевание легких у пациентов с РА/БШ отмечается чаще, чем при изолированных БШ или РА. Интересно, что среди вариантов интерстициального поражения легких при БШ чаще встречается неспецифическая интерстициальная пневмония, в то время как при РА — обыкновенная интерстициальная пневмония. При анализе группы пациентов с РА/БШ во всех случаях паттерн интерстициального поражения легких соответствовал неспецифической интерстициальной пневмонии, в связи с чем был сделан вывод, что при сочетании этих заболеваний интерстициальное поражение легких развивается именно в рамках системной активности БШ, а не РА. Важно помнить, что обычная интерстициальная пневмония хуже отвечает на иммуносупрессивную терапию, может приобретать необратимое течение и характеризуется неблагоприятным прогнозом.

Представленные данные подтверждают, что сочетание РА и БШ характеризуется особым клиническим фенотипом, который требует несколько иных терапевтических подходов в связи с высокой частотой системных проявлений.

Лимфопролиферативные осложнения ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Риск развития лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) при болезни Шегрена повышен многократно. В исследовании Smedby et al. были проанализированы данные более чем 12 тыс. пациентов с неходжкинскими лимфомами и их взаимосвязь с различными аутоиммунными заболеваниями. Было обнаружено более чем 250-кратное увеличение риска неходжкинских лимфом околоушных слюнных желез и 1000-кратное увеличение риска развития лимфомы околоушной железы MALT-типа при БШ. Наблюдалась также высокая частота встречаемости В-крупноклеточных лимфом и нодальных лимфом. Важно, что на риск развития лимфом не влияла получаемая пациентом терапия БШ (ГК и иммуносупрессивные препараты, исследование было выполнено до начала активного использования анти-В-клеточной терапии при БШ). В то же время в этой работе не было обнаружено повышения риска неходжкинских лимфом у пациентов с РА. При этом в других исследованиях риск развития ЛПЗ у пациентов с РА повышен в 2,5–5,0 раз. Очевидно, что оценки риска значительно различаются между исследованиями. При этом важно отметить, что в более ранних и небольших исследованиях оценка риска более высокая по сравнению с более крупными, популяционными исследованиями. Это может быть связано с точностью постановки диагноза и упущением сопутствующего синдрома Шегрена при ревматоидном артрите, в большей степени определяющего риск развития В-клеточных лимфом.

Неудивительно, что и при сочетании РА с БШ частота лимфопролиферативных осложнений увеличена. Работы, где отдельно оценивались пациенты с БШ и РА и сочетанием этих заболеваний, единичны. Так, например, в исследовании M. Kauppi et al. проанализирован риск ЛПЗ по данным национального регистра Финляндии. Стандартизированный коэффициент заболеваемости для неходжкинских лимфом составил 2,2 у пациентов с РА, 4,5 — у пациентов с синдромом Шегрена в сочетании с другими заболеваниями, в основном с РА, 8,7 — для изолированной БШ. По всей вероятности, В-клеточная гиперактивность, лежащая в основе патогенеза, определяет и увеличивает риск развития лимфопролиферации в группах пациентов с БШ.

Лечение ревматоидного артрита и болезни Шегрена

Концепция Treat to target (лечение до достижения цели), внедренная в клиническую практику с 2010 г., существенно изменила стандарты оказания помощи пациентам с РА и позволила улучшить прогноз заболевания. В этой программе большое внимание уделяется факторам, влияющим на эффективность лечения, таким как возраст, пол, продолжительность болезни, позитивность по РФ и АЦЦП, исходный уровень активности заболевания. Известны работы, в которых оценивается влияние сопутствующей БШ на выбор терапевтического подхода при РА. Так, в исследовании H. Zhang et al. было показано, что сочетание РА и БШ снижает вероятность достижения ремиссии или низкой активности РА в 20–30% случаев независимо от возраста, статуса РФ и АЦЦП и DAS28-СРБ при первом посещении. При этом сочетание с БШ имело более существенное значение у пациентов с развернутой стадией РА по сравнению с пациентами с ранним РА. Использование индексов активности, включающих оценку СОЭ у пациентов с сочетанием РА и БШ, имеет большую погрешность в оценке активности РА, поскольку высокая СОЭ у таких пациентов в большей степени связана с активностью БШ и гипергаммаглобулинемией.

При увеличении количества иммуносупрессивных препаратов в ревматологической практике особое значение стала иметь оценка риска развития ЛПЗ на фоне их приема, и в научное обращение был введен термин «ятрогенное иммунодефицит-ассоциированное ЛПЗ». Крайне важным остается вопрос влияния как непосредственно активности заболевания, так и иммуносупрессивной терапии РА на риски развития лимфом и их исходы.

Метотрексат — БПВП первой линии для лечения РА. Эффективности метотрексата при БШ посвящено одно открытое исследование, в котором приняли участие 17 пациентов. По результатам данного исследования ни на железистые функции, ни на показатели воспалительной активности (СОЭ, IgG) при БШ терапия метотрексатом не влияла.

В 4-й редакции классификации ВОЗ отдельно выделено ятрогенное метотрексат-ассоциированное лимфопролиферативное расстройство (МАЛР). Наиболее часто это состояние развивается у пациентов с РА, получающих длительно низкие дозы метотрексата.

Патогенез метотрексат-ассоциированного лимфопролиферативного расстройства до конца не ясен, есть сообщения об ассоциации данного состояния с вирусом Эпштейна–Барр, что подтверждается высокой частотой обнаружения вируса Эпштейна–Барр при иммуногистохимическом исследовании и купированием ЛПЗ на фоне отмены метотрексата. Согласно данным крупных международных исследований ЛПЗ, развившиеся на фоне приема метотрексата, представлены в основном В-клеточными лимфомами, лимфомами Ходжкина, редко, до 8%, встречаются Т-клеточные ЛПЗ. Метотрексат-ассоциированные лимфопролиферативные расстройства могут быть как нодальные, так и экстранодальные с частым поражением околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез. Продолжительность приема метотрексата до развития ЛПЗ широко варьирует и составляет в среднем около 4 лет.

По некоторым данным, прием глюкокортикоидов и иммуносупрессивных препаратов также ассоциировался с некоторым повышением риска развития лимфом. Однако в систематическом обзоре литературы не было выявлено значимой взаимосвязи приема метотрексата и азатиоприна с риском развития лимфопролиферации. Вместе с тем существуют обоснованные опасения, что ингибиторы ФНО-α могут повышать риск неходжкинских лимфом при ревматоидном артрите. Повышение риска лимфом было показано, например, в метаанализе, посвященном терапии ингибиторами ФНО-α, такими как инфликсимаб и адалимумаб. Однако включение в него разнородных исследований с короткими периодами наблюдения ограничивало интерпретацию полученных результатов. При этом проспективное французское исследование, посвященное анализу риска лимфомы у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО-α по поводу различных аутоиммунных заболеваний, показало повышенный риск лимфом в 2–3 раза по сравнению со здоровой популяцией. Однако при сравнении с пациентами с такими же аутоиммунными заболеваниями, но не получающими терапии ингибиторами ФНО-α, повышения риска развития лимфом уже не отмечалось. Это может определять большее значение конкретной нозологии, а не терапии ингибиторами ФНО для развития лимфопролиферативных осложнений. В этом отношении представляют интерес данные объединенных шведских регистров с суммарным количеством больных РА более 70 тыс.. Пациенты были разделены на две группы. Первая группа получала различные варианты ГИБП, вторая — только синтетические БПВП. Риск развития лимфом не отличался между группами и возрастал на 50% при сравнении каждой группы с общей популяцией. Риск лимфом не менялся в зависимости от пола, возраста или же длительности терапии ГИБП. Некоторое нарастание частоты развития лимфом в первые годы терапии ГИБП нивелировалось значительным снижением после 5 лет терапии. При сравнении пациентов, получающих инфликсимаб, адалимумаб или этанерцепт, риск ЛПЗ также существенно не менялся. Крайне низким он был у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол или голимумаб, а минимальным — у больных, получавших терапию ритуксимабом. Ритуксимаб является одним из основных препаратов для лечения В-клеточных лимфом. Отсутствие нарастания риска лимфом на фоне его применения отмечено также при анализе общеевропейского регистра.

Таким образом, риск лимфом при БШ наиболее высокий среди всех ревматических заболеваний и достигает 1000-кратного увеличения, в то же время при изолированном РА он повышен не так значительно. Если при изолированном РА терапия ингибиторами ФНО-α его увеличивает несущественно, есть большой риск, что при сочетании РА с БШ, имеющей иной патогенез, связанный с В-клеточной гиперактивностью, назначение ингибиторов ФНО-α будет потенцировать развитие лимфопролиферации. Кроме того, традиционное для терапии РА сочетание метотрексата и ингибиторов ФНО-α, даже купирующее активность РА, не сдерживает прогрессию БШ и не препятствует развитию лимфопролиферативных осложнений. На фоне приема метотрексата и ингибиторов ФНО-α мы неоднократно наблюдали развитие лимфом у пациентов с РА и БШ. Существует также риск трансформации относительно доброкачественно протекающей MALT-лимфомы маргинальной зоны в B-крупноклеточную лимфому, имеющую существенно более неблагоприятный прогноз.

Развитие у пациентов с сочетанием ревматоидного артрита с болезнью Шегрена стойкого увеличения больших слюнных желез, лимфаденопатии, спленомегалии, нейтропении, моноклональной секреции требует тщательного дообследования для исключения ЛПЗ. Стоит отметить, что при БШ с РА несколько чаще поражаются поднижнечелюстные железы, тогда как при изолированной БШ — околоушные. Проведение пункционных биопсий не позволяет достоверно исключить развитие лимфомы слюнных желез и не рекомендуется у таких пациентов.

Таким образом, наличие сопутствующей БШ при РА вносит дополнительные риски неблагоприятного течения заболевания с высокой частотой развития тяжелого поражения глаз, системных проявлений и лимфопролиферативных осложнений. Общепринятая в течение многих лет «вторичность» БШ в таких случаях ведет к недооценке этих рисков. В последние годы понятие «вторичный синдром Шегрена» подвергается критике ученых. Внесение в номенклатуру диагноза формулировки «РА в сочетании с БШ» подчеркивает равные позиции этих заболеваний и необходимость учитывать БШ при назначении терапии. Учитывая патогенетическую обоснованность анти-В-клеточной терапии при БШ и ее высокую эффективность при РА, при сочетании данных заболеваний своевременное назначение анти-В-клеточной терапии не только замедлит прогрессирование дисфункции желез, но и позволит избежать развития тяжелых системных и лимфопролиферативных осложнений.