Взаимодействие лекарственных средств и продуктов питания в гериатрии.

Содержание

Введение
Порочный круг
Фармакодинамический тип взаимодействия
Фармакокинетический тип взаимодействия
- Всасывание
- Метаболизм
- Выведение
Продукты питания, применение которых одновременно с ЛС крайне нежелательно.
- Алкоголь и алкогольсодержащие продукты
- Лакрица и продукты, ее содержащие, включая производные (масло, конфеты и т. Д.)
- Зверобой продырявленный
- Грейпфрутовый сок
- Тирамин

Введение

Продолжительность жизни в мире растет. По оценкам ООН количество людей старше 65 лет возрастет с 9% населения Земли в 2019 году до 16% в 2050 и составит > 2 000 000 000 человек. Аналогичная тенденция наблюдается и в Российской Федерации. Сейчас средняя продолжительность жизни россиянина составляет 72,5 года, ожидается, что к 2024 году она увеличится до 78 лет.

Порочный круг

Во многом эти изменения связаны с бурным развитием технологий, в том числе в медицине и, особенно, фармакологии. Применение высокоэффективных лекарственных средств (ЛС) продлевает жизнь пациентов, способствует профилактике возникновения некоторых заболеваний и осложнений, но при этом может приводить к развитию нежелательных реакций (НР), ухудшающих состояние здоровья и качество жизни, что в свою очередь потребует коррекции дополнительной фармакотерапией. Развивается «фармакологический каскад», вследствие чего возникает характерная для пациентов пожилого и старческого возраста медицинская проблема – полипрагмазия – избыточное применение ЛС (таблица 1).


Полипрагмазия является фактором риска развития не только НР, но и некоторых гериатрических синдромов – многофакторных возраст-ассоциированных клинических состояний, ухудшающих качество жизни, повышающих риск смерти, зависимости от посторонней помощи, повторных госпитализаций и потребности в долгосрочном уходе. Гериатрический синдром не является проявлением патологии одного органа или системы организма, а отражает комплекс изменений в нескольких системах организма. Возникновение одного гериатрического синдрома повышает риск развития других гериатрических синдромов (таблица 2).


Коррекция гериатрических синдромов в совокупности с коморбидностью/полиморбидностью представляет собой достаточно серьезный вызов для специалиста практического здравоохранения, так как объединяет в себе как медикаментозные, так и немедикаментозные (диетические интервенции и физическая активность) методы лечения и профилактики, что нашло свое отражение в клинических рекомендациях по лечению таких характерных для лиц пожилого и старческого возраста нозологий, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность и т. д. При этом врачи хорошо знают потенциальные межлекарственные взаимодействия, но крайне редко задумываются о том, что препараты могут взаимодействовать не только между собой, но также с продуктами питания и биологически активными добавками (БАД). Стоит отметить, что у лиц молодого и среднего возраста резервные и компенсаторные возможности организма сохранны и во многих случаях позволяют нивелировать потенциальные негативные последствия такого взаимодействия. У пациентов пожилого и старческого возраста в силу снижения скорости клубочковой фильтрации, угнетения моторики желудочно- кишечного тракта, снижения скорости печеночного кровотока, уменьшения количества гепатоцитов, снижения эффективности ферментных систем и других изменений, вызванных естественными процессами старения, осложнения, вызванные любыми типами лекарственного взаимодействия, могут привести к тяжелым последствиям, включая инвалидность и летальный исход.
Конечно, раздел фармакологии, касающийся взаимодействий ЛС с продуктами питания, имеет огромное количество «белых пятен», требующих дальнейшего изучения, но есть научные данные, о которых мы можем с уверенностью говорить уже сейчас.
Начать, пожалуй, следует с того, что взаимодействия ЛС и пищи подразделяются на фармакодинамический (на уровне фармакологических эффектов) и фармакокинетический (на этапах всасывания, распределения, депонирования, метаболизма и выведения) типы.

Фармакодинамический тип

Прямые (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Xa) и непрямые (антагонисты витамина K – варфарин) антикоагулянты являются препаратами выбора для лечения и профилактики тромботических осложнений у пациентов после перенесенных хирургических и ортопедических операций, с фибрилляцией предсердий и т. д.. Применение данных ЛС одновременно с антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), абциксимаб, клопидогрел, дипиридамол, тиклопидин, тирофибан и др.) не рекомендуется ввиду повышенного риска кровотечений (фармакодинамический тип взаимодействия). Однако мало кто знает о том, что некоторые популярные продукты питания, такие как хрен обыкновенный, гинкго, имбирь, малина, чеснок и другие обладают антиагрегантными свой ствами и их активное потребление одновременно с антикоагулянтами может привести к повышению риска кровотечений!
Лидером по числу лекарственных взаимодействий среди антикоагулянтов, пожалуй, является варфарин. Механизм действия данного препарата связан с ингибированием синтеза витамин- К-зависимых факторов свертывания крови в печени. Поэтому повышение концентрации витамина К в сыворотке крови за счет антагонистического действия будет способствовать ослаблению антикоагулянтной активности варфарина. Употребление в пищу больших количеств продуктов питания – источников витамина К (капуста, авокадо, брокколи, лук, масло канола, кинза (кориандр), огуречная кожура, оливковое масло, листья чая, петрушка, горох, фисташки, кресс- салат, шпинат и др.) одновременно с варфарином из-за повышенного риска тромбозов требует регулярного мониторинга МНО и, по необходимости, коррекции его дозы.
Рекомендуется также соблюдать осторожность при применении ЛС-антиагрегантов и продуктов питания, обладающих антиагрегантными эффектами из-за повышенного риска кровотечений.
Еще одной фармакологической группой, требующей от врачей повышенной бдительности и обязательного опроса пациента на предмет диетических предпочтений, являются сахароснижающие (гипогликемические) ЛС. Coccinia indica, женьшень, Gymnema sylvestre, алоэ вера, репейник, люцерна, какао, кофе, бузина, пажитник, льняное семя, святой базилик и некоторые другие продукты питания, потребляемые в больших количествах, способны изменять секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, что на фоне приема противодиабетических средств повышает риск развития гипогликемии (уровень глюкозы плазмы < 2,8 ммоль/л), сопровождающейся развитием соответствующей симптоматики (головная боль, головокружение, парестезии, нарушения зрения, растерянность, дезориентация, дизартрия, спутанность сознания, судороги, сердцебиение, дрожь, бледность кожи, потливость, расширение зрачков, тошнота, беспокойство, тревога, агрессивность, либо, наоборот, – слабость, сонливость, нарушение концентрации), а в тяжелых случаях – гипогликемической комы. Пациентам, употребляющим в пищу представленные выше продукты в сочетании с сахароснижающими ЛС, следует регулярно контролировать уровень гликемии и в случае необходимости проводить коррекцию дозы сахароснижающих ЛС.
Одновременное применение кофеиносодержащих продуктов (кофе, чай, энергетические напитки, некоторые безалкогольные напитки («Кока- Кола», «Доктор Пеппер» и др.), какао, мате, шоколад) снижает эффективность наркотических, седативных и снотворных средств, бета-адреноблокаторов; совместное использование с адренергическими бронходилятаторами (сальбутамол, салметерол, эпинефрин), метилксантинами (аминофиллин, теофиллин) – становится дополнительной стимуляцией центральной нервной системы (ЦНС) и аддитивным токсическим эффектом. Кофеиносодержащие продукты могут усиливать действие и повышают токсичность сердечных гликозидов (дигоксина) и снижают эффективность антигипертензивной терапии.

Фармакокинетический тип

Всасывание
Всасывание – активный процесс, в результате которого лекарственное средство или продукт питания из желудочно- кишечного тракта поступает в системный кровоток или лимфатическую систему. Всасывание зависит от рН среды, активности пищеварительных ферментов, секреции желчи, активности транспортных систем и белков- переносчиков. Примером взаимодействия ЛС и пищи на данном этапе является снижение всасывания препаратов кальция или, наоборот, усиление всасывания сердечных гликозидов на фоне употребления кофеиносодержащих продуктов. Другой пример – уменьшение биодоступности тетрациклинов при совместном их употреблении с продуктами, богатыми кальцием (сыры, молоко, творог и т. д.), что не позволит достичь минимальной подавляющей концентрации антибиотика в инфекционном очаге и снизит (или вовсе нивелирует) эффективность антибактериальной терапии.

Метаболизм
Метаболизм – это изменение химической структуры и физико- химических свой ств ЛС и продуктов питания под действием ферментных систем организма. Основным органом, отвечающим за метаболизм, является печень, в которой под действием ферментов семейства Р450 происходит биотрансформация ксенобиотиков Существует ряд продуктов питания, которые являются индукторами (таблица 3) или ингибиторами (таблица 4) изоферментов цитохрома Р450.


Так, прямые оральные антикоагулянты – прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Xa почти все метаболизируются с участием CYP 3A4. Их концентрация в сыворотке крови будет либо повышаться (при одновременном применении с продуктами питания – ингибиторами), либо снижаться (при одновременном применении с продуктами питания – индукторами), что приведет к повышению рисков кровотечений или тромбозов соответственно.
Другим примером фармакокинетического взаимодействия является повышение концентрации клозапина в сыворотке крови под действием кофеина.

Выведение
Выведение ксенобиотиков из организма может происходить несколькими путями, основные из них – почечная секреция с мочой, печеночная секреция с желчью или кишечная секреция с калом. В данном процессе задействованы многие белки- переносчики и ионные каналы. 
Соответственно, влияя на их активность, можно усиливать или снижать секрецию ЛС-субстратов или их метаболитов. Другой важный механизм, осуществляющий взаимодействие ЛС и пищи – скорость печеночного или почечного кровотока, регулирующая объем крови, который проходит за единицу времени через эти органы. 
Примером взаимодействия на уровне выведения являются кофеиносодержащие продукты, усиливающие выведение препаратов лития с мочой за счет усиления скорости клубочковой фильтрации.

Продукты питания, применение которых одновременно с ЛС крайне нежелательно.

Алкоголь и алкогольсодержащие продукты
Алкоголь является одним из наиболее часто употребляемых продуктов питания еще с древних времен, когда качество воды не позволяло пить ее в чистом виде. В настоящее время алкоголь широко применяется в фармацевтической и пищевой промышленности в качестве растворителя и консерванта.
•  Противоаллергические средства – Н1-гистаминовые блокаторы (бромфенирамин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастин, дезлоратадин, дифенгидрамин, фексофенадин, левоцетиризин и др.) – усиление седативного действия.
•  Парацетамол и НПВС – повышение риска токсического поражения печени и кровотечений (особенно при употреблении более 3 дринков в день).
•  Наркотические анальгетики (фентанил, морфин, тримеперидин, кодеин и др.) – повышение риска угнетения дыхания, комы и летального исхода.
•  Метилксантины – усиление риска развития диспепсии, рвоты, головной боли, изменений в поведении (раздражительность) и других осложнений со стороны ЦНС.
•  Статины – повышение риска гепатотоксичности.
•  Нитраты – повышение риска артериальной гипотензии и коллапса.
•  Метронидазол, цефалоспорины – риск развития тетурамоподобного (антабусоподобного) эффекта (тошнота, рвота, боли в животе, ощущение приливов, головные боли).
•  Ингибиторы МАО, линезолид – повышение риска серотонинового синдрома.
•  Гризеофульфин – усиление токсического действия алкоголя.
•  Бензодиазепины – усиление седативного действия.
•  Антидепрессанты – усиление седативного действия.
•  Антипсихотики – усиление седативного действия.
•  Снотворные (золпидем, залеплон, зопиклон) – усиление седативного действия.
•  Противосудорожные препараты (карбамазепин, ламотриджин) – усиление седативного действия.

Лакрица и продукты, ее содержащие, включая производные (масло, конфеты и т. д.)
Лакрица или солодка (лат. Glycyrrhiza glabra) – лекарственное, пищевое и техническое растение, корень которого широко применяется при лечении кашля, а также в качестве пищевой добавки и подсластителя в производстве конфет, напитков и жевательной резинки. Основные фармакологические активные вещества, входящие в состав корня солодки: глицирризин, ликвиритигенин, кумарин, стильбеноиды, жирные кислоты, фенолы и стеролы. Глицирризин под действием кишечной флоры может метаболизироваться в фармакологически активное вещество – глицирретиновую кислоту, ингибирующую метаболизм кортизола, что приводит к активации альдостероновых рецепторов, повышению артериального давления и усилению выведения калия через почки.
Поэтому следует избегать одновременного применения солодки и следующих ЛС:
•  дигоксин – риск усиления кардиотоксичности вследствие усиления выведения калия через почки под действием лакрицы;
•  антигипертензивные средства – риск снижения эффективности антигипертензивной терапии;
•  диуретики – повышение риска гипокалиемии.

Зверобой продырявленный
Зверобой продырявленный (лат. Hypйricum perforбtum) – многолетнее травянистое растение, которое входит в состав некоторых травяных чаев, а также растительных лекарственных средств, обладающих успокоительным действием. Химические вещества данного растения обладают выраженным активирующим влиянием (мощный индуктор) на ферменты цито хрома Р450, а потому они могут вступать во взаимодействие со многими ЛС, которые активно метаболизируются данными ферментами, что в итоге приведет к снижению их концентрации в сыворотке крови, а следовательно и эффективности или развитию НР.
Ниже в качестве примера приведен перечень ЛС, которые нельзя применять одновременно с продуктами питания, содержащими 
зверобой:
•  индинавир – снижение эффективности антиретровирусной терапии;
•  варфарин – снижение эффективности антитромботической терапии;
•  дигоксин – снижение эффективности сердечных гликозидов;
•  теофиллин – снижение эффективности бронходилятации;
•  ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ритонавир, нелфинавир) – снижение эффективности антиретровирусной терапии;
•  ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (эфавиренц, невирапин, делавирдин) – снижение эффективности антиретровирусной терапии;
•  противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) – снижение эффективности противосудорожной терапии;
•  антидепрессанты – снижение эффективности антидепрессивной терапии;
•  ЛС для химиотерапии злокачественных новообразований (иринотекан, доцетаксел, иматиниб) – снижение эффективности противоопухолевой терапии;
•  иммунодепрессанты (такролимус, циклоспорин) – снижение эффективности иммуносупрессии; в случае применения с целью профилактики отторжения трансплантата – повышение риска отторжения трансплантата;
•  статины – снижение эффективности контроля липидного состава крови;
•  комбинированные оральные контрацептивы – снижение эффективности контрацепции, нерегулярные кровотечения;
•  декстрометорфан – повышение риска серотониновой токсичности;
•  наркотические анальгетики – снижение эффективности анальгетической терапии;
•  омепразол – снижение эффективности подавления соляной кислоты в желудке;
•  триптаны – повышение риска серотониновой токсичности.

Грейпфрутовый сок
В отличие от зверобоя продырявленного, грейпфрутовый сок – мощный ингибитор цитохрома Р450, а значит, его регулярное употребление в больших количествах будет способствовать замедлению метаболизма ЛС-субстратов, постепенному увеличению их концентрации в сыворотке крови и развитию токсических эффектов:
•  статины – повышение риска гепато- и миотоксичности;
•  варфарин – повышение риска кровотечений;
•  амиодарон – повышение риска кардиотоксичности;
•  карбамазепин – повышение риска токсических эффектов;
•  макролиды (кларитромицин, эритромицин) – повышение риска токсических эффектов;
•  фентанил – повышение риска угнетения дыхания и другие НР;
•  фелодипин – повышение риска артериальной гипотензии;
•  колхицин – повышение риска токсических эффектов;
•  ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ритонавир, нелфинавир) – повышение риска токсических эффектов;
•  ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (эфавиренц, невирапин, делавирдин) – повышение риска токсических эффектов;
•  ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил, варденафил) – повышение риска токсических эффектов;
•  и другие.

Тирамин
Тирамин – биогенный амин, структурно схожий с эндогенными моноаминами (серотонин, норадреналин, дофамин), а потому оказывающий сходные с ними эффекты: сужение сосудов, повышение артериального давления, регуляция процессов возбуждения и торможения в ЦНС. Содержится во многих продуктах питания: сыры, бобовые, бананы, соя, пиво, вино и другой алкоголь, шоколад и кофеиносодержащие продукты, дрожжевые экстракты, сметана, йогурт, креветочная паста, соевый соус, соевые приправы, соус терияки, темпе, мисосуп, квашеная капуста, кимчи, паста (фава), фасоль, стручки зеленой фасоли, итальянская плоская фасоль (романо), снежный горошек, эдамаме, авокадо, изюм, финики, ананас, баклажаны, инжир, красные сливы, малина, арахис, бразильские орехи, кокосы и др. В норме выделяющийся в процессе переваривания и всасывания пищи тирамин элиминируется под действием фермента моноаминоксидазы (МАО), биологическая роль которого заключается также в катаболизме серотонина, норадреналина, дофамина. Прием ЛС из группы ингибиторов МАО (антидепрессанты – ниаламид, моклобемид; противопаркинсоническое средство – ингибитор МАО-В – селегилин; антибактериальные препараты – линезолид и изониазид) приводит к инактивации данного фермента, накоплению в организме моноаминов и тирамина и, как следствие, к развитию серотонинового синдрома (ажитация, изменение психического статуса (замешательство, гипомания), миоклонус, дрожание, тремор, гиперрефлексия, атаксия, диарея, ощущение жара в области лица, потливость, тризм, парестезии, дискоординация, подергивание головы).